- Strona główna
- Diagnostyka autyzmu
- Endotoksemia
Endotoksemia
LPS w surowicy jako marker Silent Imflammation (cichego zapalenia)
Wzmożone przedostawanie się bakterii lub bakteryjnych produktów przemiany materii do krwioobiegu jest określany jako translokacja bakteryjna i charakteryzuje się występowaniem podwyższonych stężeń endotoksyn we krwi (endotoksemia). Stałe obciążenie endotoksynami, pochodzącymi z jelita lub z płytki nazębnej może wywoływać w organizmie przewlekłe procesy zapalne niskiego stopnia (silent inflammation). Na skutek tego mogą one prowadzić do ciężkich schorzeń metabolicznych jak otyłość czy cukrzyca, lecz również do schorzeń układu sercowo-naczyniowego (miażdżyca naczyń, zawał serca, udar mózgu).
Endotoksyna [LPS]
Endotoksyna, określana ze względu na swoją strukturę cząsteczkową również synonimem lipo-polisacharyd (LPS) jest odpornym na wysoką temperaturę komponentem zewnętrznej ścianki bakterii gram-ujemnych, który po obumarciu komórek bakterii ulega uwolnieniu. Endotoksyna składa się z odpowiedzialnej za reaktywność immunologiczną cząsteczkowej struktury rdzenia, stosunkowo jednolitego lipofilnego lipidu A oraz ze specyficznych pod względem gatunkowych, rozmaitych hydrofilnych, polisacharydowych łańcuchów bocznych. LPS działa jak silny aktywator komórek wrodzonego układu immunologicznego i w wyniku wyzwolonego przez tę aktywację wydzielania prozapalnych substancji posłańców wywołuje reakcje zapalne. Mogą one w rezultacie odpowiadać za ciężkie schorzenia metaboliczne lub sercowo-naczyniowe.
Aktywacja komórek odpornościowych przez endotoksynę
Fagocyty jednojądrzaste układu immunologicznego (monocyty, makrofagi) są aktywowane przez wolną lub wiążącą się z LPS proteinę (LBP) skompleksowaną endotoksynę. Stymulacja przez przyłączony do receptora endotoksyny LPS inicjuje wewnątrzkomórkowy łańcuch sygnałów, którego skutkiem jest aktywacja i translokacja czynnika transkrypcji NF-K B do jądra komórki, gdzie odpowiada on po przyłączeniu się do regulatorowych regionów DNA za ekspresję genu różnych pośredników zapalenia. W rezultacie aktywowane w ten sposób komórki jednojądrzaste wytwarzają np. duże ilości prozapalnych cytokin (TNF-α, IL-1β, IL-6) mogących wywołać miejscowe lub ogólnoustrojowe reakcje zapalne. Dalszą konsekwencją aktywacji genu za pośrednictwem NF-KB jest ekspresja dającej się zaindukować syntezy tlenku azotu (iNOS). Ten enzym katalizuje wytwarzanie tlenku azotu (NO) z aminokwasu argininy i w ten sposób inicjuje wytwarzanie reaktywnych rodników azotu, które w przypadku ich nadprodukcji mogą stanowić wyzwalacz stresu azotowego i mitochondriopatii.
Endotoksyna z jelita
Przewód pokarmowy stanowi naturalne schronienie i siedlisko dla stale obecnej w nim florze mikroorganizmów, składającej się zarówno z bakterii gram-dodatnich jak gram-ujemnych, które tworzą stabilny ekosystem. Pomimo licznego zasiedlenia bakteriami światła jelita organizm musi zagwarantować, że sterylność graniczących z nim jam i narządów zostanie zachowana i w związku z tym translokacja potencjalnie patogennych czynników chorobotwórczych zostanie udaremniona. W warunkach fizjologicznych śluz, nabłonek błony śluzowej oraz lamina propria nienaruszonych ścianek jelita, tworzą skuteczną barierę przeciwko przenikaniu bakterii lub ich komponentów, w wyniku czego endotoksyna, pochodząca od bakterii gram-ujemnych, dostaje się do krwi jedynie w niewielkich ilościach. Zmiana równowagi naturalnej jelitowej flory bakteryjnej na korzyść bakterii gram-ujemnych lub też zaburzenie funkcji bariery śluzówki jelitowej, prowadzące do podwyższonej przepuszczalności jelita może skutkować wzrostem translokacji endotoksyn do krwioobiegu.
Patologiczne znaczenie ogólnoustrojowego obciążenia organizmu mikroorganizmami przyzębia z jamy ustnej dla powstawania przewlekłych chorób zapalnych wyraźnie widać na przykładzie asocjacji zapalenia przyzębia ze zwiększonym ryzykiem występowania schorzeń sercowo-naczyniowych jak zawał serca czy udar.
Detoksykacja endotoksyny w organizmie
Swobodna endotoksyna we krwi jest skompleksowana przez lipoproteiny, dzięki czemu biologiczna aktywność endotoksyny zostaje zneutralizowana. Głównym narządem do eliminacji endotoksyn z krwi jest wątroba. Właśnie w wątrobie LPS jest wchłaniany i metabolizowany przez komórki Kupffera – osiadłe makrofagi tkanki wątrobowej – a następnie oddawany do hepatocytów i wydalany za pośrednictwem żółci i jelita. Pochodzące z naturalnej flory bakteryjnej i przenikające do krwioobiegu niewielkie ilości LPS nie mają tym samym z reguły żadnego istotnego wpływu na konstytucję całego organizmu.
Indukcja Silent Imflammation (cichego zapalenia) przez endotoksemię
Zwiększenie ilości wolnej endotoksyny we krwi ma daleko posunięte konsekwencje patologiczne. Bardzo wysokie ogólnoustrojowe stężenia LPS, tak jak w przypadku sepsy (ostra endotoksemia) prowadzą do reakcji gorączkowych, spadku ciśnienia krwi, aktywacji krzepliwości krwi i układu uzupełniającego aż do zagrażających życiu stanów wstrząsowych. Lecz również trwałe nieznaczne podwyższenie zawartości endotoksyn we krwi, wykraczające poza zdolność detoksykacyjną wątroby skutkuje w organizmie powstaniem reakcji zapalnej, wprawdzie niskiego stopnia, lecz długotrwałej, określanej mianem Silent Inflammation, która może stanowić zwiastuna przewlekłych stanów zapalnych.
- zespół metaboliczny
- otyłość
- cukrzyca typu 2
- miażdżyca naczyń
- stłuszczeniowe zapalenie wątroby
- przewlekłe schorzenia zapalne jelit
- zapalenie przyzębia
LPS jest w stanie aktywować adipocyty tkanki tłuszczowej. Wydzielają one substancje posłańcze, indukujące infiltrację tkanki tłuszczowej przez prozapalne komórki odpornościowe. Równocześnie dochodzi do zablokowania przez komórki tłuszczowe czynności produkcyjnych adiponetyktyny, hormonu hamującego powstawanie stanu zapalnego. W przypadku ustawicznej stymulacji adipocytów i imigrujących makrofagów przez LPS utworzone mediatory zapalenia wywierają taki skutek, że receptory insuliny komórek tłuszczowych tracą stopniowo swą zdolność reagowania na insulinę – adipocyty stają się insulinooporne i rozwija się cukrzyca typu 2.
Oprócz wydzielania prozapalnych cytokin dalszą poważną konsekwencję pośredniczenia przez TLR4 w stymulacji komórek odpornościowych przez endotoksynę stanowi zaindukowane w ramach Silent Inflammation przez aktywowany czynnik transkrypcji NK-KB wytwarzanie reaktywnego tlenu oraz rodników azotowych. Wynikający stąd stres oksydacyjny i/lub azotowy skutkuje często dysfunkcją mitochondriów zaś z tym wiąże się zaburzenie metabolizmu energetycznego, które w rezultacie może objawiać się w postaci wyczerpania, spadku wydajności, depresji, zaburzeń koncentracji i pamięci, bólów głowy, podatności na infekcje oraz zaburzeniami krążenia.
Przyczyny endotoksemii
Możliwe przyczyny endotoksemii są różnorodne. Po posiłku bogatym w tłuszcze może przejściowo dojść do wzrostu zawartości endotoksyn we krwi, gdyż LPS adsorbuje do powstających w wyniku trawienia lipidów chylomikronów i w związku z tym jest pobierany przez enterocyty i transportowany do krwi (patrz ilustracja 4: możliwość ①).
Utrzymujące się zwiększone stężenie LPS we krwi należy jednakże z reguły uznać za wskazówkę mówiącą o wystąpieniu dysfunkcji w organizmie, co wymaga dalszych badań diagnostycznych w celu wyjaśnienia patomechanizmów leżących u podłoża endoksynemii:
- zwiększona translokacja bakteryjna z jelita ze względu na utrzymujące się jelitowe pobieranie substancji odżywczych bogatych w tłuszcze (patrz ilustracja 4: możliwość ①).
- (zespół Laeky-Gut) (patrz ilustracja 4: możliwość ②).zwiększona translokacja bakteryjna z jelita ze względu na zaburzenie integralności jelitowej bariery śluzówki, warunkującej zwiększoną przepuszczalność jelita
- zwiększona translokacja bakteryjna z jelita ze względu na zaburzoną równowagę flory jelitowej (przerost bakterii gram-ujemnych)
- zredukowana zdolność do odtruwania organizmu w wyniku uszkodzenia wątroby (zapalenie wątroby).
