Markery uszkodzenia wątroby i dróg żółciowych – enzymy wątrobowe

Spis treści

1. Aminotransferaza alaninowa (ALT)
2. Aminotransferaza asparaginowa (AST)
3. Gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP)
4. Fosfataza zasadowa (ALP)
5. Badania biochemiczne wątroby – o czym mogą świadczyć wyniki?

Pojęcie „próby wątrobowe” to umowne, a właściwie historyczne określenie markerów uszkodzenia wątroby i dróg żółciowych. W aktualnych wytycznych nie używa się już tego terminu, zaleca się stosowanie terminu „badania biochemiczne wątroby” (ang. liver biochemistries) albo  „badania wątroby” (ang. liver tests). Do najczęściej oznaczanych badań biochemicznych wątroby należą enzymy: ALT, AST, ALP, GGTP oraz bilirubina całkowita. W tym artykule koncentrujemy się na:

• AST – aminotransferazie asparaginowej,
• ALT – aminotransferazie alaninowej,
• GGTP – gamma-glutamylotranspeptydazie,
• ALP – fosfatazie zasadowej.

Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginowa (AST) to najczęściej stosowane markery uszkodzenia komórek wątroby – hepatocytów. Są powszechnie zlecane w diagnostyce  chorób wątroby, traktowane jako badanie przesiewowe, decydujące o występowaniu patologii lub jej braku – oceniają integralność miąższu wątroby. Nasilenie aktywności tych enzymów zwykle odzwierciedla stopień uszkodzenia wątroby. Zdarza się jednak, że ich poziom nie koreluje bezpośrednio ze stopniem uszkodzenia tego narządu. Dzieje się tak np. w marskości wątroby, gdy ich stężenie – po początkowym okresie wzrostu – może spadać do wartości referencyjnych.

Aminotransferaza alaninowa (ALT)

Aminotransferaza alaninowa (ALT) jest enzymem występującym głównie w cytoplazmie hepatocytów, jej okres półtrwania wynosi ok. 47 godzin. Wysoką aktywność tego enzymu obserwuje się nie tylko w chorobach wątroby, ale także w komórkach mięśni poprzecznie prążkowanych, również w sercu. Niemniej jednak podwyższone stężenie aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy jest dla lekarza wskazówką, aby przyczyny tego stanu poszukiwać w pierwszym rzędzie w uszkodzonych komórkach wątroby. W chorobach tego narządu obserwowane aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy są wyższe niż aktywności aminotransferazy asparaginowej (AST), co jest pochodną lokalizacji tego enzymu w komórkach wątroby. Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) jest niezależnym wskaźnikiem niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD – non-alkoholic fatty liver disease), przemawia też za insulinoopornością. 

Aminotransferaza asparaginowa (AST)

Aminotransferaza asparaginowa (AST) występuje natomiast zarówno w mitochondriach, jak i cytoplazmie komórek wątrobowych, jej okres półtrwania wynosi 17 godzin. Poza wątrobą występuje również w komórkach mięśniowych, trzustkowych, kanalików nerkowych, erytrocytach i astrocytach – komórkach glejowych centralnego układu nerwowego. Podwyższenie stężenia aminotransferazy asparaginowej (AST) jest uważane za mniej swoiste dla chorób wątroby. Schorzeniem, w którym obserwuje się wysoką aktywność tego enzymu, jest alkoholowe uszkodzenie wątroby, gdzie aktywność aminotransferazy asparaginowej (AST) rośnie bardziej niż aminotransferazy alaninowej (ALT), stosunek AST/ALT > 1.   

Do najczęstszych przyczyn wzrostu aktywności transaminaz należą czynniki:  

• wirusowe – np. wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) > 35 jest wskazaniem do dalszej diagnostyki w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C,
• toksyczne (np. leki – zatrucie paracetamolem),
• niedokrwienne,
• autoimmunologiczne,
• wczesna faza ostrej niedrożności dróg żółciowych.

Niezależnie od chorób wątroby zmiany w aktywnościach transaminaz związane są z działaniem wielu czynników:

• zmienność dobowa, pora dnia powoduję 45% zmienność aminotransferazy alaninowej (ALT) w ciągu dnia  (największą w godzinach popołudniowych). W przypadku aminotransferazy asparaginowej (AST) między godzinami 9-21 u osób z chorobami wątroby jak i zdrowych takich zmian nie zaobserwowano.
• wskaźnik masy ciała BMI ma bezpośredni związek z większymi wartościami aminotransferazy asparaginowej (AST) i aminotransferazy alaninowej (ALT) (40-50% przy wysokim BMI).
• wpływ wysiłku fizycznego widoczny jest szczególnie u mężczyzn – intensywny wysiłek może  powodować 3-krotny wzrost aminotransferazy asparaginowej (AST) i o 20% wyższe wartości aminotransferazy alaninowej (ALT). U kobiet wzrost wartości enzymów jest niewielki <10% i większy wpływ ma trening siłowy.
• w przypadku uszkodzenia mięśni następuje znaczący wzrost aminotransferazy asparaginowej (AST) i umiarkowany wzrost aminotransferazy alaninowej (ALT). W obu przypadkach zmiany są powiązane ze wzrostem wartości kinazy kreatynowej –  CK
• enzymy te mogą (rzadko) tworzyć kompleksy o dużej masie molekularnej (makroenzymy) z immunoglobulinami lub innymi dużymi cząsteczkami, powodując  fałszywie zawyżone wyniki pomiarów.
• u pacjentów z bardzo wysokim poziomem enzymów wyczerpanie substratów może być przyczyną fałszywie zaniżonego wyniku pomiaru.

Najczęściej oznaczanymi znacznikami uszkodzenia dróg żółciowych i zastoju żółci (cholestazy) są enzymy: gamma-glutamylotranspeptydaza – GGTP i fosfataza zasadowa (alkaline phosphatase – ALP).

Gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP)

Gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP) jest enzymem błonowym, jego aktywność wykazano w komórkach dróg żółciowych, wątroby, w nerkach , trzustce, sercu, płucach, jelicie cienkim, grasicy śledzionie, mózgu i gruczołach ślinowych. Wzrost aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP) towarzyszy przede wszystkim wielu chorobom wątroby, dróg żółciowych (jest najbardziej użyteczna do potwierdzenia wątrobowego pochodzenia wzrostu fosfatazy zasadowej – ALP) i trzustki. Rośnie między innymi w przypadku upośledzonego transportu żółci, wątrobowego stresu oksydacyjnego oraz bezpośredniej stymulacji np. przez alkohol, leki, toksyny. Szczególnie duży wpływ na aktywność gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP) mają leki przeciwpadaczkowe i antydepresyjne. Statyny i doustne preparaty antykoncepcyjne mogą natomiast obniżać aktywność gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP) w surowicy krwi.

U osób nadużywających alkoholu utrzymywanie się wysokich aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP) może być świadectwem braku abstynencji, chociaż tylko 70% przypadków izolowanego podwyższonego poziomu gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP) jest spowodowanych nadmiernym spożyciem alkoholu, a u 30% osób nadużywających alkoholu gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP) jest prawidłowa (poziomy te pozostają podwyższone przez 2-3 tygodnie po zaprzestaniu intensywnego spożywania alkoholu lub po uszkodzeniu wątroby). Należy pamiętać, że gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP) jest parametrem, który najwolniej ulega normalizacji w przypadku regresji choroby. Izolowany wzrost aktywności tego enzymu może być również pierwszym objawem pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych, jednak najczęściej jest cechą insulinooporności w przebiegu zespołu metabolicznego.

Fosfataza zasadowa (ALP)

Fosfataza zasadowa (alkaline phosphatase – ALP) w diagnostyce chorób wątroby jest wykorzystywana do rozpoznawania cholestazy, czyli stanu wynikającego z upośledzenia transportu lub wytwarzania żółci.  Fosfataza zasadowa (ALP) katalizuje hydrolizę estrów fosforanowych w środowisku zasadowym. Enzym ten znajduje się w błonie komórkowej hepatocytów na biegunie żółciowym (a nie w komórkach nabłonka dróg żółciowych).

Fosfataza zasadowa nie jest enzymem swoistym dla wątroby: jest także produkowana w kościach, w jelicie i w łożysku. Współwystępujący podwyższony poziom gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP) sugeruje pochodzenie wątrobowe tej nieprawidłowości. Częstą przyczyną podwyższonych poziomów fosfatazy zasadowej (ALP) i gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP) jest cholestaza i indukcja enzymów wątrobowych przez alkohol lub leki. Najczęstszym pozawątrobowym źródłem ALP są kości –  izolowany podwyższony poziom fosfatazy zasadowej (ALP) jest zwykle spowodowany chorobą kości (np. chorobą Pageta u pacjentów powyżej 50. r.ż., niedoborem witaminy D, przerzutami nowotworowymi) lub nadczynnością tarczycy.

Laboratorium może określić ilościowo poziom wątrobowej i kostnej izoformy fosfatazy zasadowej (ALP), jeżeli sytuacja kliniczna jest niejasna oraz gdy całkowita wartość fosfatazy zasadowej  (ALP) przekracza ponad 1,5 raza górną granicę wartości referencyjnych. Najwyższe wartości fosfatazy zasadowej  (ALP) (> 1000 IU/l) występują w chorobach wątroby, w których  miąższ jest zajmowany przez komórki nowotworowe, amyloid, ziarniniaki lub grzybnie. W drugiej połowie ciąży istotny wzrost fosfatazy zasadowej (ALP) i pojawienie się świądu skóry są objawami cholestazy ciężarnych.

Charakter cholestatyczny wykazuje też wiele polekowych, wirusowych i autoimmunizacyjnych chorób wątroby. Przyczyną może być upośledzenie hepatocytarnego transportu lub sekrecji kwasów żółciowych, glutationu i bilirubiny bądź uszkodzenie małych przewodów żółciowych. Najczęstszą przyczyną przewlekłej cholestazy u kobiet jest pierwotne zapalenie dróg żółciowych (dawna nazwa – pierwotna marskość żółciowa). Niską aktywności fosfatazy zasadowej (ALP) mimo obecności żółtaczki obserwuje się u chorych z ciężkim uszkodzeniem wątroby w przebiegu choroby Wilsona. Niskie wartości fosfatazy zasadowej (ALP) mogą także wystąpić u pacjentów z niedoborem witaminy B12, niedoczynnością tarczycy, niedoborami cynku lub wrodzoną hipofosfatemią.

Badania biochemiczne wątroby – o czym mogą świadczyć wyniki?

Podsumowując:

• Zwiększenie aktywności AST i ALT nieproporcjonalnie duże w porównaniu z fosfatazą zasadową (ALP) – świadczy o uszkodzeniu wątrobowokomórkowym.
• Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej  ALP) nieproporcjonalnie duże w porównaniu z AST i ALT- świadczy o uszkodzeniu cholestatycznym.
• W chorobach cholestatycznych wzrost stężenia bilirubiny jest objawem świadczącym o utracie ponad połowy zdolności wydzielniczych wątroby.
• Izolowana hiperbilirubinemia to zwiększenie stężenia bilirubiny z prawidłową aktywnością fosfatazy zasadowej (ALP) oraz AST/ALT.
• Zwykle w większości chorób wątroby, w tym w przewlekłych wirusowych zapaleniach wątroby i niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD) aktywność ALT jest większa niż AST.
• W około 90% przypadków alkoholowej choroby wątroby aktywność AST jest większa niż ALT, a w 70% przypadków stosunek AST:ALT  wynosi >2:1.
• Wartość AST może być większa niż ALT także w marskości wątroby o jakiejkolwiek etiologii, ale zwykle stosunek AST:ALT nie przekracza 2:1.

Przeczytaj też:

• Wybrane wskaźniki funkcji wątroby
• Przyczyny, rodzaje i diagnostyka żółtaczek

Piśmiennictwo:

1. Tony Badrick and Peter Turner; Review and Recommendations for the Component Tests in the Liver Function. Pubmed 2015
2. Titcomb CP Jr. Liver function tests: what is the risk? J Insur Med. 2003;35(1):26-35. 
3. Hartleb M, Simon K, Lipiński M, et al. Rekomendacje postępowania u chorych z zaburzeniami czynności wątroby i kamicą dróg żółciowych dla lekarzy POZ. Lekarz POZ. 2017;3(4):225-248.
4. Dembińska -Kieć A, Naskalski J, Diagnostyka laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej.WYD.Urban & Partner, Wrocław 2010.
5. Robert K. Murray, Daryl K. Granner, Victor W. Rodwell. Biochemia Harpera. PZWL, Warszawa 2016.
6. Burke MD. Liver function: test selection and interpretation of results. Clin Lab Med 2002; 22: 377-390.
7. Strzeszyński Ł.: Interpretacja nieprawidłowych wyników badań biochemicznych wątroby. Omówienie wytycznych American College of Gastroenterology 2017. Med. Prakt., 2017; 9: 10–24