Wpływ leptyny na stan zapalny w organizmie

Spis treści

1. Zapalenie, adipokiny i leptyna
2. Czym jest leptyna?
3. Receptory leptyny i sygnalizacja leptyny w komórkach
4. Rola leptyny w układzie odpornościowym

Zapalenie, adipokiny i leptyna

Zapalenie jest podstawową odpowiedzią immunologiczną niezbędną do utrzymania homeostazy tkanek. 

Ostry i przewlekły stan zapalny w organizmie to różne rodzaje odpowiedzi adaptacyjnej, które są uruchamiane, gdy inne mechanizmy homeostatyczne są niewystarczające. Chociaż poczyniono znaczne postępy w zrozumieniu procesów komórkowych i molekularnych, które biorą udział w ostrej odpowiedzi zapalnej na infekcję i uszkodzenie tkanek, przyczyny i mechanizmy ogólnoustrojowego przewlekłego stanu zapalnego w organizmie są znacznie mniej znane. Patogenność tego typu zapalenia stanowi wspólne ogniwo chorób wieloczynnikowych, takich jak choroby układu krążenia czy cukrzyca typu 2. W ostatnich latach, w badaniach potwierdzono, że adipokiny, w tym leptyna, należą również do mediatorów stanu zapalnego, z różnym wpływem na tkanki docelowe. Z drugiej strony przewlekłe stany zapalne w organizmie, spowodowane chorobami autoimmunizacyjnymi, zakaźnymi, czy też dysbiozą mogą upośledzać odpowiedź leptyny, wywołując oporność na kontrolę masy ciała, a zatem mogą być też  przyczyną otyłości.

Adipokiny to rozpuszczalne białka wydzielane przez białą tkankę tłuszczową. Można właściwie powiedzieć, że biała tkanka tłuszczowa jest narządem o dużej dynamice, pełniącym szereg funkcji w procesach metabolicznych. W rzeczywistości, poza swoją znaną rolą regulującą równowagę energetyczną i metabolizm, biała tkanka tłuszczowa moduluje również reakcje zapalne i odpornościowe poprzez wydzielanie adipokin. Adipokiny stanowią bardzo heterogenną grupę mediatorów, z których część to białka prozapalne, takie jak leptyna.

Czym jest leptyna?

Leptyna jest hormonem peptydowym o masie 16 kDa, będącym produktem tzw. genu otyłości,  syntetyzowanym głównie w adipocytach  białej tkanki tłuszczowej, który odgrywa integralną rolę w regulacji masy ciała i wydatku energetycznego organizmu. Pozostałymi miejscami syntezy leptyny są podwzgórze, przysadka mózgowa, mięśnie poprzecznie prążkowane, sutek oraz nabłonek przewodu pokarmowego. Stężenie leptyny w krążeniu (zakres fizjologiczny około 16 ng/ml) odzwierciedla ilość energii zgromadzonej w tkance tłuszczowej i jest skorelowany ze stopniem otyłości. Zatem osoby otyłe zazwyczaj wytwarzają więcej leptyny niż osoby szczuplejsze.

Początkowo sądzono, że działanie leptyny ma charakter wyłącznie ośrodkowy. Jednakże leptyna odgrywa rolę w dość zróżnicowanym zakresie funkcji fizjologicznych, zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym, jak i na jego obwodzie. W ostatnich latach badania nad leptyną dostarczyły ważnych informacji na temat skomplikowanych zależności między odżywianiem, metabolizmem, reprodukcją a  odpornością organizmu i stanem zapalnym w organizmie. Takie działanie leptyny jest zgodne z jej wytwarzaniem przez różne tkanki i narządy, a plejotropowy charakter leptyny potwierdza uniwersalny rozkład receptora leptyny (LEPR), który wykazuje strukturalne podobieństwo do rodziny receptorów cytokin klasy I. Natomiast w przypadku samej leptyny jej  trójwymiarowa struktura jest charakterystyczna  dla rodziny cytokin IL-6. Wszystkie swoje działania leptyna wywiera przez specyficzne receptory.

Receptory leptyny i sygnalizacja leptyny w komórkach

Receptory te znajdują się w podwzgórzu i wielu innych tkankach, między innymi: w tkance tłuszczowej, wątrobie, żołądku śledzionie, płucach, sercu, grasicy, mięśniakach macicy, gruczole sutkowym, łożysku, endometrium, jajnikach, jądrach. Receptor leptyny ma co najmniej sześć izoform, różniących się długością regionów cytoplazmatycznych, znanych jako LEPRa, LEPRb, LEPRc, LEPRd, LEPRe i LEPRf.

Krótka izoforma występuje w prawie wszystkich tkankach obwodowych i wydaje się pośredniczyć w transporcie i degradacji leptyny, a poza tym wykazuje wyraźne zdolności sygnalizacyjne, które obejmują aktywację szlaku kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAPK).

Długa forma izoformy LEPR (LEPRb) dominuje w podwzgórzu w obszarach odpowiedzialnych za wydzielanie neuropeptydów i neuroprzekaźników regulujących apetyt, masę ciała oraz masę kostną.

We krwi występuje także rozpuszczalny receptor leptyny (LepRe), który jest głównym białkiem wiążącym krążącą leptynę i moduluje jej biodostępność. Uważa się, że tylko izoforma długa jest funkcjonalnym receptorem leptyny. Funkcjonalny receptor leptyny (LepRb) ulega ekspresji nie tylko w podwzgórzu (anorektyczne działanie leptyny wyrażone jest tu najbardziej), gdzie reguluje homeostazę energetyczną i funkcje neuroendokrynne, ale także we wszystkich typach komórek odporności wrodzonej i nabytej.  Leptyna wiążąca się ze swoim funkcjonalnym receptorem, aktywuje go, a ten z kolei  służy jako miejsce łączenia  dla adapterów cytoplazmatycznych, takich jak STAT. LEPRb ulega ekspresji na powierzchni komórek odpornościowych, zarówno obwodowych (takich jak monocyty/makrofagi oraz limfocyty T i B), jak i hematopoetycznych prekursorów szpiku kostnego CD34+. Podobnie jak inne receptory z tej rodziny, LEPRb  nie posiada wewnętrznej aktywności kinazy tyrozynowej i wymaga aktywacji kinaz związanych z receptorami z rodziny Janus (Kinazy Janusowe – JAK). 

Kinazy janusowe (JAK, Janus activated kinases) to enzymy biorące udział w przekazywaniu informacji z receptorów dla cytokin i czynników wzrostu umiejscowionych w błonie komórkowej do wnętrza komórki. Ich działanie polega na fosforylacji (aktywacji) białek STAT (signal transducer and activator of transcription), które odpowiadają za dalszą transmisję sygnału do jądra komórkowego i uruchamiają proces transkrypcji białek. Ścieżka przekaźnictwa sygnału JAK-STAT odgrywa istotną rolę w hematopoezie, powstawaniu stanu zapalnego w organizmie oraz w funkcjonowaniu odpowiedzi immunologicznej). STAT przemieszczają się do jądra i indukują ekspresję innych genów, w tym negatywnych regulatorów, takich jak supresor sygnalizacji cytokin 3 i białkowa fosfataza tyrozynowa 1B. Oprócz szlaku JAK-2-STAT-3, który jest ważnym szlakiem pośredniczącym w działaniu leptyny na komórki odpornościowe, zaangażowane są także inne szlaki. Szlaki MAPK, substrat 1 receptora insuliny i szlak kinazy fosfatydyloinozytolu również pośredniczą w działaniu leptyny na odpornościowe komórki T).

Rola leptyny w układzie odpornościowym

Leptyna reguluje funkcje układu odpornościowego. Wpływa na odporność wrodzoną (receptory leptyny znaleziono w monocytach, komórkach polimorfojądrowych- wielojądrzastych i komórkach NK) poprzez stymulację fagocytozy, syntezę tlenku azotu i produkcję cytokin prozapalnych w makrofagach. W neutrofilach pobudza chemotaksję, uwalnianie wolnych rodników tlenowych. W komórkach NK aktywuje ich proliferację i cytotoksyczność.                                                              

W makrofagach/monocytach leptyna zwiększa funkcję fagocytarną poprzez aktywację fosfolipazy, a także wydzielanie cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α (wczesne), IL-6 (późne) i IL-12. 

W komórkach wielojądrzastych (neutrofile, bazofile, eozynofile) zdrowych osób leptyna stymuluje wytwarzanie reaktywnych form tlenu i chemotaksję poprzez mechanizm, który może obejmować interakcję z monocytami.                                     

 W komórkach NK leptyna bierze udział we wszystkich procesach rozwoju, różnicowania, proliferacji, aktywacji i cytotoksyczności komórek. W działaniu pośredniczy co najmniej aktywacja STAT-3 i zwiększona ekspresja genów perforyny i IL-2.

Dobrze zbadany jest również wpływ leptyny na odporność nabytą, w której pośredniczą limfocyty –  bierze  udział we wzroście, różnicowaniu, proliferacji i aktywacji limfocytów T. Obecność receptora LEPRb na limfocytach T i B potwierdza, bezpośredni wpływ leptyny na te komórki. Limfocyty B (posiadają długą formę receptora leptyny na powierzchni komórki), leptyna indukuje wydzielanie cytokin prozapalnych (takich jak TNF i IL-6) oraz cytokiny przeciwzapalnej i immunoregulacyjnej IL-10 poprzez JAK–STAT. Jest również niezbędna do rozwoju limfocytów B i może zwiększać populację tych komórek poprzez zwiększenie proliferacji i zmniejszenie szybkości apoptozy. 

Jako cytokina leptyna wpływa również na homeostazę grasicy i, podobnie jak inne cytokiny prozapalne, leptyna wspomaga różnicowanie komórek Th1 i wytwarzanie cytokin. Na poziomie funkcjonalnym leptyna polaryzuje wytwarzanie cytokin Th w kierunku fenotypu prozapalnego (Th1, IFN-γ, IL-2), a nie przeciwzapalnego (Th2, IL-4). Na te efekty może wpływać promowanie przeżycia limfocytów T poprzez zwiększenie ekspresji białek antyapoptotycznych oraz działanie synergiczne z innymi cytokinami w proliferacji i aktywacji limfocytów, prawdopodobnie poprzez STAT3.

Wzmacniająca rola leptyny w funkcjonowaniu układu odpornościowego ma znaczenie kliniczne w stanach niedoborów żywieniowych, a także w procesach zapalnych i autoimmunizacyjnych.

Rola leptyny w zapaleniu pozostaje nie do końca poznana. Mechanizm przeciwzapalnego działania niedoboru leptyny jest nieznany, ale zauważono brak równowagi pomiędzy cytokinami prozapalnymi i przeciwzapalnymi (zmniejszenie poziomu antagonistów IL-10 i IL-1R), co potwierdza  hipotezę, że leptyna może zmieniać wytwarzanie cytokin przeciwzapalnych przez monocyty/makrofagi poprzez aktywację STAT-powodując zmniejszoną produkcję prozapalnych cytokin Th1 i przesunięcie w stronę odpowiedzi Th2. Należy również pamiętać, że komórki zapalne same mogą wykazywać ekspresję i wydzielać leptynę, co może dodatkowo sprzyjać procesowi zapalnemu.

Otyłość, stan hiperleptynemiczny, jest uważana za przewlekły stan prozapalny związany z postępującym naciekaniem tkanki tłuszczowej przez makrofagi które wydzielają cytokiny prozapalne (TNF-α, IL-1β i IL-6), które z kolei stymulują adipocyty do dalszego wydzielania leptyny i cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α. Poziom leptyny jest zatem powiązany ze stężeniem cytokin prozapalnych.

Rola leptyny w regulacji układu odpornościowego u osób otyłych, u których  częściej występują infekcje, pozostaje nadal słabiej zdefiniowana, wiadomo jednak, że nieprawidłowości immunologiczne ulegają odwróceniu u tych osób przy ujemnym bilansie energetycznym (co zmniejsza poziom leptyny).

Stężenie leptyny jest skorelowane nie tylko ze stanem energetycznym organizmu, ale także ze stężeniem TNF-α w surowicy, które również jest podwyższone u osób otyłych i ma hamujący wpływ na czynność limfocytów. 

Piśmiennictwo

1. Williams, L., L. Bradley, A. Smith, B. Foxwell: Signal transducer and activator of transcription 3 is the dominant mediator of the anti-inflammatory effects of IL-10 in human macrophages, J. Immunol.2004,172:567.
2. Giuseppe Matarese; … et. Al: Leptin in Immunology, J Immunol (2005) 174 (6): 3137–3142.
3. S. Murawska, R. Kuczyńska, G. Mierzwa, A. Kulwas, D. Rość , P. Landowski , B. Kamińska , M. Czerwionka-Szaflarska: Ocena stężenia leptyny oraz rozpuszczalnej frakcji receptora dla niej u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna, Przegląd Gastroenterologiczny 2009; 4 (5): 262–272            
4. A.Pérez-Pérez, F. Sánchez-Jiménez,T. Vilariño-García, V. Sánchez-Margalet: Role of Leptin in Inflammation and Vice Versa, Int. J. Mol. Sci. 2020