Spis treści
- Układ dopełniacza – co to jest?
- Najważniejsze funkcje układu dopełniacza
- Składniki dopełniacza i miejsca ich syntezy
- Badanie układu dopełniacza
- Wybrane jednostki chorobowe i związek układu dopełniacza z ich rozwojem
Układ dopełniacza – co to jest?
Układ dopełniacza obejmuje grupę około 35 białek rozpuszczalnych i błonowych, biorących udział w odpowiedzi immunologicznej. Należy do odporności nieswoistej, ponieważ sam nie rozpoznaje precyzyjnie antygenów i aktywowany jest (w klasycznej drodze aktywacji) przez przeciwciała. Sama nazwa dopełniacza pochodzi od tego, że stanowi niejako dopełnienie roli przeciwciał.
Do najistotniejszych funkcji układu dopełniacza należą: opsonizacja, chemotaksja i aktywacja leukocytów, zabijanie komórek bakteryjnych, usuwanie kompleksów immunologicznych i komórek apoptotycznych oraz rozwój pamięci immunologicznej i wzmaganie odpowiedzi humoralnej.
Najważniejsze funkcje układu dopełniacza
Składowe białka dopełniacza oznacza się literą C (complement) oraz cyframi np. C3.
Miejscem syntezy białek dopełniacza są między innymi monocyty/makrofagi, hepatocyty (wątroba), fibroblasty, śledziona, komórki śródbłonka i szpik kostny.
Składniki dopełniacza i miejsca ich syntezy
Większość z tych białek jest aktywowana w reakcji łańcuchowej przez kompleksy antygen-przeciwciało i wywiera efekt w stosunku do błony komórkowej, który przejawia się w postaci:
- rozpuszczenia i rozpadu (bakterioliza i cytoliza),
- chemotaksji, która polega na przemieszczaniu się komórek w kierunku wzrastającego stężenia czynnika zwanego chemotaktycznym (dotyczy głównie neutrofilów),
- degranulacji, która polega głównie na uwolnieniu ziaren (dotyczy przede wszystkim bazofilów i komórek tucznych).
Aktywacja układu dopełniacza może zachodzić drogą:
- klasyczną (aktywacja składowych C1, C2 i C4 przez kompleksy immunologiczne – przez kompleksy antygen-przeciwciało, gdzie przeciwciałem jest IgG lub IgM),
- alternatywną (aktywacja czynników B, P i D przez lipopolisacharydy bądź drobnoustroje – ściany komórek bakteryjnych i endotoksyny),
- lektynową (czynnikiem inicjującym jest głównie białko wiążące mannozę – mannan- binding leptin – MBL; jest to receptor powierzchniowy obecny w osoczu, który wiąże oligosacharydy na powierzchni mikroorganizmów, aktywacja następuje przez proteazę serynowa związaną z MBL- MAPS-MBL-associated serine comlex – MASP).
Wszystkie drogi prowadzą do aktywacji składowej C3 z wytworzeniem C3a i C3b, a następnie do uczynnienia składowych C5, C6, C7, C8 i C9 (droga końcowa) i w konsekwencji do lizy komórki.
Końcowy szlak lityczny dopełniacza (kompleks atakujący błonę – membrane attac comlex – MAC) kończy się lizą komórek docelowych np. komórek zakażonych wirusem albo mikroorganizmów przekraczających granice tkanek. Główną rolą kompleksu atakującego błonę – MAC jest właśnie niszczenie mikroorganizmów wnikających do naszych tkanek. Wrażliwe na ten atak są bakterie gram-ujemne, niektóre wirusy, pierwotniaki i mykoplazmy. Bakterie gram-dodatnie bronią się przed dopełniaczem grubą warstwa peptydoglikanu. MAC jest również zdolny do niszczenia erytrocytów lub komórek mających jądra np. zakażonych wirusem, jeżeli są rozpoznane i opłaszczone przeciwciałami aktywującymi dopełniacz.
Mechanizmy fizjologiczne chronią organizm (komórki gospodarza) przed aktywnym układem dopełniacza poprzez:
- niestabilność aktywowany składników dopełniacza (jeśli kolejne białko dopełniacza nie jest dostępne w kaskadzie na drodze aktywacji, natychmiast dochodzi do rozpadu substancji aktywnych),
- obecność swoistych inhibitorów np. inhibitor C1 esterazy, czynnik H,
- rozpad aktywowanych składników dopełniacza.
Badanie układu dopełniacza
W praktyce klinicznej ocenia się przede wszystkim stężenia składowych dopełniacza C3 i C4 oraz C1 – inhibitora, najczęściej metodami nefelometrycznymi i immunoenzymatycznymi.
Niedobory składników dopełniacza mogą być wrodzone lub nabyte. Niedobory wrodzone związane są z często pojawiającymi się infekcjami bakteryjnymi (np. paciorkowcowymi, pneumokokowymi, meningokokowymi), oraz zwiększoną zapadalnością na choroby autoimmunizacyjne związane z formowaniem i odkładaniem kompleksów immunologicznych np. toczeń rumieniowaty układowy, kłębuszkowe zapalenie nerek.
Wybrane jednostki chorobowe i związek układu dopełniacza z ich rozwojem
1. Nietypowy zespół hemolityczno mocznicowy (aHUS) (heterozygotyczne mutacje genu czynnika H -kodon przedwczesnej terminacji transkrypcji w obrębie SCR20) – występują zaburzenia w regulacji alternatywnej drogi aktywacji układu dopełniacza.
2. Błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek typu II (MPGN II), homozygotyczne mutacje genu czynnika H – występuje niedobór lub brak czynnika H – niekontrolowana aktywacja alternatywnej drogi układu dopełniacza.
3. Zwyrodnienie plamki związane z wiekiem (AMD) – występuje mutacja genu czynnika H (podstawienie tyrozyny przez histydynę w pozycji 402). Ustalenie haplotypu predysponującego rozwój starczego zwyrodnienia plamki (AMD) i związanej z tym zaburzonej regulacji alternatywnej drogi aktywacji układu dopełniacza, stanowi duży krok do zrozumienia etiopatogenezy i opracowania nowych strategii terapeutycznych tego schorzenia.
4. Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS, RA): zaburzenia w glikozylacji IgG – następuje niekontrolowana aktywacja klasycznej drogi układu dopełniacza (upośledzenie wiązania się IgG ze składnikami układu dopełniacza) – nasilenie rozwoju choroby. Rola dopełniacza w etiopatogenezie RZS może być dwojaka: aktywacja układu koreluje z nasileniem stanu zapalnego, natomiast niedobór niektórych składowych może indukować rozwój choroby. Niedobór składowych: C1q, C2, C1r, C1s,C4, C7, C9 i czynnika I ma potwierdzony, istotny wpływ na rozwój RZS.
5. Zapalenie nerek w toczniu rumieniowatym układowym (SLE) – homozygotyczna mutacja genu składnika C1q dopełniacza (C1q uczestniczy w usuwaniu kompleksów immunologicznych oraz eliminacji ciałek apoptotycznych) – zwiększenie odkładania kompleksów immunologicznych w obrębie nerek.
6. Ostra niewydolność nerek spowodowana niedokrwieniem (ONN, AFR), oligemia, niedociśnienie, przeszczep nerki – niedokrwienie prowadzące do dysfunkcji nerek (zahamowanie alternatywnej drogi aktywacji układu dopełniacza wpływa protekcyjnie na rozwój choroby).
7. Zespół antyfosfolipidowy (APS), przeciwciała antyfosfolipidowe aPL – zaburzenia procesu krzepnięcia krwi, aktywacja układu dopełniacza w obrębie łożyska – zakrzepica naczyń, poronienia.
Zespół antyfosfolipidowy (antiphospholipid syndrome – APS) to choroba autoimmunizacyjna objawiająca się zakrzepicą żylną lub tętniczą, małopłytkowością oraz problemami położniczymi w postaci powtarzających się poronień. Znamienna dla APS jest obecność przeciwciał skierowanych wobec kompleksów białkowo-fosfolipidowych – przeciwciał antyfosfolipidowych (antiphospholipid antibodies – aPL) – głównego sprawcy schorzenia. Mechanizmy działania prozakrzepowego obejmują: aktywację komórek śródbłonka naczyń i zaburzenia funkcji β2-glikoproteiny I, zwiększenie aktywności protrombiny, hamowanie układu fibrynolitycznego, zwiększone powstawanie cząsteczek pochodzenia płytkowego i śródbłonkowego, co przyczynia się do aktywacji krzepnięcia. Przeciwciała antyfosfolipidowe powodują aktywację dopełniacza w obrębie łożyska, a powstające produkty rozpadu poszczególnych składników komplementu inicjują destrukcję tkanek i w konsekwencji stratę płodu. Kaskadowa aktywacja dopełniacza prowadzi do rozwoju i nasilenia reakcji zapalnej oraz zwiększa ryzyko utworzenia zakrzepów naczyniowych. Uważa się, że pierwszoplanową rolę w patogenezie APS odgrywa klasyczna droga dopełniacza i towarzyszący jej stan zapalny.
8. Choroba Alzheimera (AD), blaszki starcze (β-amyloid) – aktywacja klasycznej drogi układu dopełniacza – degeneracja neuronów.
Zaobserwowano, że degeneracja neuronów na skutek reakcji z autoagresji stanowi istotny element w rozwoju choroby Alzheimera. Wykazano związek między produktami aktywacji klasycznej drogi układu dopełniacza a złogami β-amyloidu w mózgu. Nie stwierdzono przeciwciał, które są niezbędne do aktywacji klasycznego szlaku, ale okazało się, że β-amyloid aktywuje kaskadę białek dopełniacza bez udziału immunoglobulin (składnik C1q za pośrednictwem kolagenowego ogona łączy się z przeciwciałem). Potwierdzeniem udziału układu dopełniacza w patogenezie choroby Alzheimera była obecność kompleksu atakującego błonę MAC w tkankach mózgu. Na podstawie wyników badań dotyczących zależności układu dopełniacza i rozwoju choroby Alzheimera można przypuszczać, że zablokowanie interakcji między Ab i C1q mogłoby prowadzić do spowolnienia, a nawet zatrzymania rozwoju choroby.
9. Nowotwory, zakażenia bakteryjne – wytwarzanie bądź też wiązanie czynnika H – zablokowanie lizy zależnej od układu dopełniacza – powoduje unikanie odpowiedzi układu immunologicznego
Komórki nowotworowe charakteryzujące się zdolnością do wiązania, a niekiedy również do syntetyzowania regulatorów odpowiedzialnych za kontrolę układu dopełniacza, „wymykają się” spod nadzoru układu immunologicznego. Wykazano, że komórki nowotworowe wytwarzające CFH/FHL-1, np. komórki glejaka H2, poprzez ich wiązanie oraz indukowanie degradacji związanych z powierzchnią komórki cząsteczek C3b, blokują lizę zależną od dopełniacza.
Zaburzenia dopełniacza stanowią ważny mechanizm patogenetyczny wielu chorób, w tym również układowych chorób tkanki łącznej. Wyniki badań świadczące, że aktywacja układu dopełniacza pogłębia zmiany patologiczne powstające w przebiegu choroby Alzheimera, miażdżycy naczyń oraz podczas zawału serca, powodują, że rozpatrywane są możliwości zastosowania terapii z wykorzystaniem inhibitorów układu dopełniacza. Wydaje się, że zastosowanie inhibitorów zapobiegających powstawaniu kompleksu atakującego błonę (MAC) może stanowić najcenniejsze z narzędzi w walce z przedstawionymi chorobami.
Piśmiennictwo
- J.Gołąb M. Jakubisiak,,W.Lasek, T.Stokłosa: Immunologia, PWN, Warszawa2008.
- K.Fiszer, M. Brzosko: Diagnostyka reumatologiczna chorób reumatycznych, Wyd. PUM 2015.
- McGeer P.L., McGeer E.G.: Infl ammation, autotoxicity and Alzheimer disease. Neurobiol. Aging, 2001; 22.
- McGeer P.L., McGeer E.G.: The possible role of complement activation in Alzheimer disease. Trends Mol. Med., 2002; 8.
- Mierzejewski A.: Obraz kliniczny starczego zwyrodnienia plamki. Okulistyka, 2002; 2: 15–24
- Nowak J.Z.: Age-related macular degeneration (AMD): pathogenesis and therapy. Pharmacol. Rep., 2006; 58.
- Nowak J.Z., Waszczyk M.: Rola zapalenia i układu dopełniacza w etiopatogenezie zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem. Mag. Okul.,2006;3.
