Rak jajnika – objawy, czynniki ryzyka, diagnostyka laboratoryjna

Spis treści

1. Rodzaje raka jajnika
2. Objawy raka jajnika
3. Czynniki ryzyka rozwoju raka jajnika
4. Rak jajnika – diagnostyka laboratoryjna
   • CA 125
   • HE4
   • Test ROMA

Nowotwory złośliwe jajnika stanowią istotne wyzwanie dla medycyny laboratoryjnej.

Pomimo intensywnych badań nad możliwościami wczesnej diagnostyki raka jajnika są one wśród nowotworów żeńskich narządów płciowych najczęstszą przyczyną zgonów. W skali światowej rak jajnika jest czwartą z najczęstszych przyczyn zgonów z powodu nowotworu u kobiet. Europie współczynnik śmiertelności wynosi od 3.6 do 9.3 na 100 000 kobiet.

Większość przypadków raka jajnika odnotowuje się w krajach wysoko rozwiniętych. W Polsce jest to szósty co do częstości występowania nowotwór złośliwy kobiet, a liczba zachorowań powoli, ale systematycznie rośnie. Najczęściej choroba pojawia się pomiędzy 40. a 70. rokiem życia.

Rodzaje raka jajnika

Guzy złośliwe jajników stanowią heterogenną grupę nowotworów różniącą się nie tylko utkaniem histopatologicznym, ale również przebiegiem klinicznym, metodą leczenia i rokowaniem. Około 90% przypadków pierwotnych guzów złośliwych jajnika stanowią nowotwory pochodzące z nabłonka pokrywającego narząd. Do rzadszych nowotworów należą guzy wywodzące się z komórek rozrodczych (rozrodczak, potworniak niedojrzały, guz pęcherzyka żółtkowego, rak zarodkowy czy kosmówczak zarodkowy) oraz guzy z komórek zrębowych czy sznurów płciowych (ziarniszczak, otoczkowiak, nowotwór z komórek Sertolego albo Leydiga).

Objawy raka jajnika

Objawy raka jajnika są związane z obecnością guzów przydatków i często są mało charakterystyczne i niespecyficzne. Mogą być to przewlekłe dolegliwości ze strony układu pokarmowego, np. wzdęcia, uczucie pełności, pobolewania brzucha, zmniejszenie łaknienia zaparcia, zmniejszenie łaknienia, a także powiększenie obwodu brzucha, utrata masy ciała czy przewlekłe zmęczenie. Objawy raka jajnika występują u większości chorych na kilka miesięcy przed rozpoznaniem choroby nowotworowej. 

Niestety z powodu braku charakterystycznych objawów albo bardzo słabo manifestującego się przebiegu choroby w jej wczesnych stadiach, jak również braku przesiewowego badania profilaktycznego rak jajnika wykrywany jest bardzo późno. 70-75% kobiet chorujących na raka jajnika ma postawioną diagnozę w bardzo zaawansowanym stadium choroby (III lub IV stopień wg FIGO). Wtedy obecne są już liczne przerzuty (z niewielkiego kilkumilimetrowego ogniska pierwotnego – guzka, nowotwór potrafi  dawać wysiew w obrębie całej  jamy brzusznej w postaci wielu guzków, wszczepiać się w otrzewną, w okolice wątroby, żołądka, śledziony).

Czynniki ryzyka rozwoju raka jajnika

Do czynników ryzyka powstawania nowotworu jajnika zalicza się:

• obecność mutacji w obrębie genów BRCA1/2,
• zespół dziedzicznego raka jajnika i piersi (HBOC),
• zespół dziedzicznego raka jajnika (HOC),
• zespół Lyncha – mutacje w genach MMR,
• bezdzietność,
• brak karmienia piersią,
• stymulacje owulacji,
• endometrioza. 

Wielodzietność, długie karmienie piersią, stosowanie antykoncepcji hormonalnej zmniejsza ryzyko zachorowania na nowotwór złośliwy jajnika. Wiąże się to prawdopodobnie ze zmniejszeniem liczby owulacji w ciągu całego życia kobiety, a tym samym ograniczeniem ilości comiesięcznych uszkodzeń nabłonka jajnika

Rak jajnika – diagnostyka laboratoryjna

Od wielu lat poszukuje się metod szybszego rozpoznawania tego nowotworu i badań przesiewowych. Obecnie takich metod nie ma. Jeśli zmiana w przydatkach jest niepokojąca, należy wykonać test ROMA, czyli badanie markerów CA-125 i HE4; odpowiedni algorytm pokazuje, jakie jest ryzyko, że może to być zmiana złośliwa.

Diagnostyka laboratoryjna raka jajnika nadal należy do wyzwań współczesnej medycyny laboratoryjnej. Oznaczanie krążących markerów nowotworowych nie wykazuje wystarczającej czułości i swoistości pozwalających na wykrycie nowotworu jajnika. U młodych kobiet w wieku rozrodczym ważne jest oznaczenie markerów w kierunku nowotworów nienabłonkowych jajnika: α-fetoproteiny (AFP), ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (FβHCG), dehydrogenazy kwasu mlekowego (LDH).

CA 125

W diagnostyce nowotworu jajnika wykorzystywana jest ocena stężenia we krwi antygenu CA 125 (carcinoma antigen 125). Podwyższone stężenia tego markera wykrywa się w ok. 80% raków surowiczych oraz ok. 30% raków niesurowiczych (endometrialnych, jasnokomórkowych czy śluzowych). Niestety, wysokie stężenie CA125 występuje również w wielu stanach fizjozjologicznych, takich jak: miesiączka, ciąża, połóg, oraz w innych schorzeniach ginekologicznych (mięśniaki macicy, torbiele endometrialne, stany zapalne w obrębie miednicy mniejszej) czy pozaginekologicznych (niewydolność krążenia, marskość wątroby, rak płuc, rak piersi, zapalenie trzustki), co powoduje, że pomimo wysokiej czułości marker ten charakteryzuje się dość niską swoistością. Podwyższone stężenia CA 125 występują niestety u mniej niż połowy chorych na raka jajnika w I stopniu zaawansowania choroby, co nie pozwala na traktowanie go jako narzędzia do rutynowych badań przesiewowych oraz utrudnia diagnostykę wczesnych postaci choroby.

HE4

Drugim białkiem stosowanym w diagnostyce raka jajnika jest marker HE4 (human epididymis protein 4). Jego wysokie stężenie obecne jest w rakach surowiczych, endometrialnych i jasnokomórkowych, ale bardzo rzadko wykrywane jest w rakach o utkaniu śluzowym. W porównaniu z CA 125 znacznie rzadziej wykazuje podwyższone stężenia w przypadku łagodnych zmian w obrębie przydatków czy innych schorzeń ginekologicznych, a częściej w rakach jajnika w stopniu I zaawansowania wg FIGO.

Połączenie oznaczenia CA 125 oraz HE4 pozwoliło na opracowanie algorytmu ROMA, który szacuje ryzyko wystąpienia zmiany złośliwej u pacjentek.

Test ROMA

Test ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) jest narzędziem diagnostycznym pozwalającym na różnicowanie zmiany wykrytej w jajnikach u kobiet. Test wymaga oznaczenia markera CA 125 oraz markera HE 4, dzięki czemu, na podstawie matematycznych algorytmów, możliwe jest wyliczenie prawdopodobieństwa zezłośliwienia się wykrytej zmiany w przydatkach. Test ROMA klasyfikuje chore do dwóch grup, pierwszej obciążonej dużym lub drugiej obciążonej małym ryzykiem wystąpienia nowotworu nabłonkowego jajnika. Punktacja w skali testu ROMA jest odzwierciedleniem otrzymanego z równań algorytmu matematycznego wskaźnika predykcyjnego. Równania te różnią się między sobą ze względu na stan przed i po menopauzie. Obliczanie punktacji w skali ROMA:

• Kobiety przed menopauzą

PI= -12,0+2,38xLN(HE4)+ 0,0626xLN(CA 125)

•  Kobiety po menopauzie

PI= -8,09+1,04xLN(HE4)+0,732xLN(CA 125)

Przewidywane prawdopodobieństwo

exp(PI)/(1+ exp[PI])x100

exp – funkcja wykładnicza, LN – logarytm naturalny, PI – wskaźnik predykcyjny 

Wartości referencyjne dla kobiet przed i po menopauzie podawane są w zależności od producenta systemu analitycznego.

Zarówno oznaczanie CA 125 i HE4 w surowicy, jak i wyznaczanie algorytmu ROMA są przydatne w przedoperacyjnej diagnostyce raka jajnika. HE4 zwiększa skuteczność  diagnostyki w przypadku endometriozy, weryfikując fałszywie dodatnie wyniki CA 125.

Dostępne metaanalizy wskazują na wyższą czułość algorytmu ROMA w porównaniu z CA 125 i HE4 oraz jego niższą niż HE4 swoistość. W niektórych badaniach czułość algorytmu ROMA była identyczna z HE4 w każdej z grup przy niższej swoistość od HE4 wśród ogółu pacjentek i w grupie kobiet przedmenopauzalnych. Wśród pacjentek  po menopauzie swoistość ROMA wyraźnie przewyższała HE4.

Łączne zastosowanie HE4 i CA 125 przy użyciu algorytmu ROMA może zwiększyć czułość i swoistość oceny ryzyka raka jajnika, nie potwierdza się to jednak w analizach poszerzonych o przerzuty do jajników i guzy granicznej złośliwości.

• ROMA dokładnie identyfikuje 94% pacjentek z guzem jajnika jako z rakiem jajnika, 
• ROMA ma wyższą swoistość niż samo CA 125: wśród dziesięciu kobiet z rakiem jajnika – ROMA identyfikuje jedną pacjentkę więcej niż samo CA 125 (czułość: ROMA 90% vs. CA 125 79%), 
• ROMA ma wyższą czułość  niż samo CA 125: wśród dziesięciu kobiet z łagodnymi chorobami ginekologicznymi ROMA odrzuca jeszcze jedną pacjentkę, którą samo CA 125 zaliczyłby jako mającą nowotwór jajnika (specyficzność: ROMA 93% vs. CA 125 86%), 
• ROMA ma wyższą czułość i swoistość  w wykrywaniu raka jajnika w stadium I/II niż samo CA 125.

HE4 i CA 125 razem poprawiają monitorowanie nowotworu jajnika.

• Poziomy HE4 lub CA 125 mogą być podwyższone u pacjentek podczas monitorowania terapii i monitorowania nawrotów, 
• W trakcie progresji choroby niektóre pacjentki wykazują podwyższony poziom HE4, wcześniej niż wzrost poziomu CA 125, a inne wykazują podwyższony poziom CA 125 wcześniej niż wzrost poziomu HE4. Dlatego HE4 i CA 125 razem mogą skutecznie monitorować odpowiedź na terapię, 
• Ponieważ pacjentki z podwyższonym poziomem CA 125 w momencie rozpoznania mogą przejść do podwyższonego poziomu HE4 podczas obserwacji i odwrotnie, badanie zarówno HE4, jak i CA 125 może zidentyfikować chore z nawracającą chorobą, u których samo CA 125 nie byłoby widoczne.