Spis treści
- Objawy pierwotnego zapalenia dróg żółciowych
- Przyczyny pierwotnego zapalenia dróg żółciowych
- Diagnostyka pierwotnego zapalenia dróg żółciowych
- Leczenie pierwotnego zapalenia dróg żółciowych
Pierwotne zapalenie dróg żółciowych – PBC (primary biliary cholangitis) dawniej pierwotna marskość żółciowa PBC (primary biliary cirrhosis) – nazwa choroby uległa zmianie, ponieważ u większości chorych z rozpoznaniem tej choroby nie stwierdza się cech zaawansowanego zwłóknienia wątroby, które nazywamy właśnie marskością. Jest to postępujący zespół cholestatyczny o nieustalonej ostatecznie etiologii, występujący głównie u kobiet pomiędzy 40. a 60. rokiem życia (najczęściej ok. 50 r.ż.). Schorzenie ma charakter przewlekły, zapalny o podłożu autoimmunizacyjnym.
Zapadalność na pierwotne zapalenie dróg żółciowych (PBC) u kobiet i mężczyzn występuje w proporcji odpowiednio ok. 10:1. Choroba nie występuje u dzieci. Obserwuje się pewną regionalność zachorowań. Pierwotne zapalenie dróg żółciowych częściej pojawia się w miastach oraz w państwach znajdujących się na półkuli północnej. Istnieją doniesienia na temat wpływu czynników genetycznych na rozwój schorzenia – częściej choroba występuje u córek matek z pierwotnym zapaleniem dróg żółciowych (PBC), dawniej zwanym pierwotną marskością żółciową.
Objawy pierwotnego zapalenia dróg żółciowych
Objawy kliniczne są mało charakterystyczne, dlatego rozpoznanie zazwyczaj ustalane jest przypadkowo. Pacjenci skarżą się najczęściej na uczucie przewlekłego zmęczenia o stałym natężeniu, bez względu na stan psychofizyczny. U chorych występuje również uporczywy świąd skóry, przeczosy na skórze, przebarwienia skóry, u niektórych kępki żółte – tzw. żółtaki (zmiany skórne w okolicach oczodołów), rzadko występuje żółtaczka. Pojawia się dyskomfort pod prawym łukiem żebrowym, u około 25% pacjentów hepato- i splenomegalia, często bezsenność, zaburzenia poznawcze oraz depresja.
Do objawów współistniejących z innymi chorobami autoimmunizacyjnymi zalicza się: suchość błon śluzowych, bóle stawowe, niedoczynność tarczycy. Może wystąpić również osteoporoza będąca wynikiem upośledzonego wchłaniania witaminy D3 na tle przewlekłej cholestazy, niedobory pozostałych witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (wit. A, E i K) oraz zaburzenia lipidowe.
Istotą choroby jest postępujący proces uszkadzania małych i średnich przewodów żółciowych wewnątrzwątrobowych prowadzący do rozwoju cholestazy, a w efekcie do niewydolności wątroby. Biologia i funkcjonowanie hepatocytów w początkowej fazie choroby pozostają niezaburzone.
Przyczyny pierwotnego zapalenia dróg żółciowych
Jedną z koncepcji powstawania pierwotnego zapalenia dróg żółciowych (PBC) jest uszkodzenie prawidłowo funkcjonujących cholangiocytów przez konkretne czynniki autoimmunizacyjne, infekcje i uszkadzające działanie toksyn wydzielanych wraz z żółcią. Oddziaływanie tych czynników prowadzi do uszkodzenia cholangiocytów, a w rezultacie do uszkodzenia przewodów żółciowych.
Dotychczas nie odkryto konkretnego czynnika inicjującego aktywację układu immunologicznego w kierunku niszczenia cholangiocytów dróg żółciowych. Za podłożem autoimmunologicznym choroby może przemawiać zwiększona częstość występowania PBC u pacjentów dotkniętych innymi chorobami z autoagresji.
Badacze zwracają również uwagę na wpływ zaburzeń ekspresji w układzie ludzkich antygenów leukocytarnych (HLA – human leukocyte antigens) na rozwój pierwotnego zapalenia dróg żółciowych (PBC). Patologie HLA mogą generować podatność tkanek na atak cytotoksycznych limfocytów T, a nadekspresja antygenów HLA-DR w cholangiocytach dróg żółciowych powoduje, że układ odpornościowy rozpoznaje te komórki jako prezentujące antygen. Przez taką zmianę fenotypu komórkowego cholangiocyty stają się celem ataku komórek cytotoksycznych. Uszkodzenie nabłonka dróg żółciowych może być również wynikiem występującej w nim zmiany ekspresji antygenów. Konsekwencją tego jest zwiększona odpowiedź immunologiczna z uwolnieniem cytokin, między innymi: interleukiny 2, interleukiny 12,interferonu gamma, TNF α.
Niektórzy badacze zwracają uwagę na wpływ dysbiozy jelitowej oraz translokacji mikrobioty jelitowej do wątroby jako czynnika promującego rozwój pierwotnego zapalenia dróg żółciowych (PBC). Mechanizmy pobudzenia autoagresji przez translokację mikroflory jelitowej pozostają nieznane. Dodatkowo podkreśla się czynnik infekcyjny rozwoju PBC. Infekcja układu moczowego wywołana przez bakterię Escherichia coli może zwiększać ryzyko rozwoju PBC.
Diagnostyka pierwotnego zapalenia dróg żółciowych
Kryteria diagnostyczne pierwotnego zapalenia dróg żółciowych (PBC) opierają się na rozpoznaniu zespołu cholestatycznego utrzymującego się przez 6 miesięcy z podwyższoną aktywnością ALP (fosfatazy alkalicznej) i GGTP (gamma – glutamylotranspeptydazy), obecnością autoprzeciwciał mitochondrialnych oraz charakterystycznych zmian zapalnych przewodów żółciowych, którego skutkiem jest utrudniony odpływ żółci oraz postępująca niewydolność wątroby. Podwyższone stężenie bilirubiny w momencie rozpoznania, podobnie jak postępujący wzrost stężenia tego parametru, wskazuje na zaawansowane stadium choroby i złe rokowanie. U ponad połowy pacjentów stwierdza się zaburzenia lipidowe i niedobory witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Zwiększone jest również stężenie immunoglobulin IgM i IgG.
Diagnostyka laboratoryjna
- aktywność fosfatazy zasadowej – ALP (alkaline phosphatase) w surowicy co najmniej 1,5 x wyższa od górnej granicy wartości referencyjnych (wzrost aktywności ALP koreluje z nasileniem duktopenii – uszkodzeniem/zanikiem drobnych dróg żółciowych i progresją choroby),
- podwyższona aktywność GGTP (gamma – glutamylotranspeptydazy),
- podwyższona aktywność aminotransferazy asparaginowej – AST (aspartate aminotransferase) i aminotransferazy alaninowej – ALT (alanine aminotransferase) ze stosunkiem AST/ALT >1,
- 5 krotne przekroczenie wartości referencyjnych ALT wymaga różnicowania z zespołem nakładania PBC i AIH,
- Lipidogram – u 50% pacjentów występuje hipercholesterolemia, zwiększone stężenie głównie cholesterolu LDL oraz Lpx (lipoproteiny X – czuły wskaźnik cholestazy),
- wzrost poziomu immunoglobuliny M (IgM) w surowicy.
Dla diagnostyki pierwotnego zapalenia dróg żółciowych (PBC) istotne znaczenie ma wykrycie przeciwciał przeciwmitochondrialnych – AMA (anti – mitochondrial anibody).
Przeciwciała przeciwmitochondrialne (AMA)
Wyróżnia się obecnie 9 typów AMA (M1-M9) reagujących z różnymi białkami mitochondrialnymi, głównie enzymami. W surowicy pacjentów z pierwotnym zapaleniem dróg żółciowych (PBC) dotychczas wykryto 4 typy AMA: przeciwciała przeciw antygenom M2, M4, M8, oraz M9.
Przeciwciała AMA typu 2 (AMA-M2) reagują z podjednostkami kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej (PDH-E2), dehydrogenazy α- ketokwasów (BCOADH-E2) i dehydrogenazy α-ketoglutaranu (OGDH). U większości pacjentów (80-90%) wykrywa się p/c AMA-M2-PDH-E2, dlatego też za główny autoantygen w PBC uznaje się składową E2 dehydrogenazy pirogronianowej. Część pacjentów (około 60%) reaguje również z BCOADH-E2.
Przeciwciała AMA typ 4 (AMA-M4) reagują z oksydazą tiolową, AMA typ 9 (AMA-M9) z fosforylazą glukanową. Zwykle występują z AMA-M2.
Przeciwciała AMA-M2 są swoistym i czułym markerem diagnostycznym PBC, wykrywa się je u ok. 94% pacjentów, stanowią też narzędzie prognozujące późniejszy rozwój schorzenia u pacjentów bez znaczących zaburzeń funkcji wątroby sugerujących chorobę cholestatyczną.
Przeciwciała AMA-M2 mogą występować również w innych chorobach nakładających się na pierwotne zapalenie dróg żółciowych (PBC) np. w AIH, ale również w sklerodermie czy zespole Sjögrena. Zasadniczo w innych chorobach, poza PBC, przeciwciała AMA występują w niskich mianach. Istotne klinicznie jest miano AMA ≥1:40.
Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA)
Drugą grupą przeciwciał wykorzystywaną w diagnostyce są przeciwciała przeciwjądrowe – ANA (antinuclear antibodies) – anty-Sp100 i anty-gp210, które charakteryzują się niską czułością oraz występują tylko u około 30% pacjentów z pierwotnym zapaleniem dróg żółciowych (PBC), niemniej mają wysoką swoistość w odniesieniu do tej jednostki chorobowej – ok. 95%. W przebiegu PBC najczęściej obserwuje się typ świecenia „nuclear dots”, za który odpowiadają między innymi przeciwciała Sp100, oraz typ świecenia „błony jądrowej”, związany z przeciwciałami przeciwko gp210.
Kryteria rozpoznania pierwotnego zapalenia dróg żółciowych
American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) w 2018 roku opublikowało zaktualizowane wytyczne, w których podstawę rozpoznania PBC stanowi stwierdzenie u pacjenta dwóch z trzech niżej wymienionych cech klinicznych:
- podwyższona aktywność ALP w surowicy (>1,5 × górna granica wartości referencyjnych),
- obecność AMA w mianie ≥1:40,
- przewlekłe nieropne uszkodzenie dróg żółciowych w bioptacie wątroby.
W przypadku niewystępowania przeciwciał AMA pozytywny wynik oznaczenia przeciwciał anty-Sp100 i anty-gp210 potwierdza rozpoznanie pierwotnego zapalenia dróg żółciowych (PBC).
Zgodnie z rekomendacjami EASL (European Association for the Sudy of the Liver) u pacjentów z podwyższonym poziomem ALP i obecnością przeciwciał AMA w wysokim mianie (≥1:40) diagnozę PBC można postawić bez wykonywania biopsji wątroby.
Leczenie pierwotnego zapalenia dróg żółciowych
W leczeniu pierwotnego zapalenia dróg żółciowych stosuje się początkowo postępowanie niefarmakologiczne, które obejmuje umiarkowany wysiłek fizyczny i regularne ćwiczenia (mogą zmniejszyć uczucie przewlekłego zmęczenia oraz zmniejszają ryzyko osteopenii) oraz leczenie objawowe np. świądu skóry przez stosowanie emolientów czy odpowiednich kąpieli. Natomiast leczenie farmakologiczne polega głównie na stosowaniu kwasu ursodeoksycholowego i kwasu obeticholowego. Eksperci EASL w maju 2017 r. dopuścili kwas obeticholowy (OCA – obeticholic acid) do stosowania w połączeniu z UDCA u pacjentów z pierwotnym zapaleniem dróg żółciowych (PBC), u których stwierdza się niewystarczającą odpowiedź na UDCA, lub jako monoterapię u osób, które nie tolerują UDCA.
Po roku od wdrożenia terapii dokonuje się oceny jej skuteczności, wykonując badania biomarkerów wątrobowych w surowicy. Najczęściej są wykorzystywane tzw. kryteria barcelońskie definiujące pozytywną odpowiedź na leczenie UDCA poprzez spadek aktywności ALP o więcej niż 40% wartości wyjściowej lub jej całkowitą normalizację. Badania dowodzą, że największą korzyść z leczenia UDCA odnoszą pacjenci, którzy w chwili wdrożenia terapii znajdowali się we wcześniejszych stadiach choroby.
Pacjenci z pierwotnym zapaleniem dróg żółciowych (PBC) są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego (HCC –hepatocellular carcinoma), chociaż w mniejszym stopniu niż osoby z innymi przewlekłymi chorobami wątroby. Do czynników ryzyka rozwoju HCC w pierwotnym zapaleniu dróg żółciowych są zaliczane: zaawansowany wiek i stadium choroby w momencie rozpoznania, płeć męska oraz brak lub niewielka odpowiedź biochemiczna na terapię UDCA.
Piśmiennictwo
- EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases, Hepatol 2009, 51 (2).
- K.Buczkowski, L.Wylężałek, M.Dyaczyński, M.Waluga: Pierwotne zapalenie dróg żółciowych, Medycyna po Dyplomie 2021,01.
- Y.Shoenfeld, P.L Meroni: The general practice guide to autoimmune disease, Pabst science publishers Lengerich 2012.
- K.Simon red.: Diagnostyka chorób wątroby, Termedia Wyd.Medyczne, Poznań 2012.
- GM Hirschfield , JK Dyson , GJM Alexander, et al. The British Society of Gastroenterology/UK-PBC primary biliary cholangitis treatment and management guidelines. Gut 2018
- HD Ma, ZB Zhao , WT Ma , et al. Gut microbiota translocation promotes autoimmune cholangitis. J Autoimmun 2018.
- F Nevens , P Andreone , G Mazzella , et al. POISE Study Group. A placebo-controlled trial of obeticholic acid in primary biliary cholangitis. N Engl J Med 2016
- P Invernizzi , A Lleo , M Podda . Interpreting serological tests in diagnosing autoimmune liver diseases. Semin Liver Dis 2007.
