LP(a) – co to jest? Budowa Lp(a)
Ludzka lipoproteina (a) – Lp(a) jest kompleksem makrocząsteczkowym występującym w osoczu. Cząstki lipoproteiny (a) są subpopulacją LDL o podobnej strukturze. Lp(a) składa się z jednej cząsteczki LDL zawierającej apo B-100 i jednej cząsteczki dużej, wysoce polimorficznej apolipoproteiny (a) – apo(a). Cechą charakterystyczną apo (a) jest obecność struktur pętlowych (tzw. domeny „obwarzankowe”) – domeny kringle. Są to struktury potrójnej pętli stabilizowane trzema wewnętrznymi wiązaniami disiarczkowymi, które są również obecne w czynnikach krzepnięcia, takich jak plazminogen, protrombina, urokinaza i tkankowy aktywator plazminogenu.
Masa cząsteczkowa Lp(a) cechuje się dużą zmiennością międzyosobniczą, zależną od liczby powtórzeń domeny kringle IV typu 2 (KIV-2), wynoszącej od 3 do 40, uwarunkowanej genetycznie przez liczbę tandemowych powtórzeń sekwencji genomowej w genie LPA. Ta genetycznie zdeterminowana wielkość cząstki Lp(a) pozostaje w odwrotnie proporcjonalnym związku z szybkością jej syntezy w wątrobie i stężeniem w surowicy/osoczu – cząstki o mniejszej masie (mniejszej liczbie powtórzeń KIV-2) występują w większym stężeniu, a cząstki o większej masie (większej liczbie powtórzeń KIV-2) – w mniejszym stężeniu.
Dwa składniki Lp(a) są ze sobą kowalencyjnie połączone wiązaniem dwusiarczkowym pomiędzy apoB-100 reszty LDL i jedną z domen kringle w apo(a). Uważa się, że połączenie Lp(a) zachodzi na powierzchni błony komórkowej hepatocytów.
ApoB i apo(a) występują w Lp(a) w stosunku molowym 1:1. Cząstka LDL w Lp(a) jest kulista i ma podobny skład lipidowy do LDL. Apo(a) jest umieszczone nad powierzchnią i owinięte wokół cząstki LDL. Badanie z wykorzystaniem technik hydrodynamicznych i mikroskopii elektronowej wykazało jednak, że większość apo(a) rozciąga się na powierzchni lipoproteiny.
Stężenia Lp(a) w populacji
Stężenia Lp(a) wahają się od <0,1 mg/dl do ponad 300 mg/dl, wykazując w ten sposób różnicę do trzech rzędów wielkości pomiędzy poszczególnymi osobami (różnią się 1000-krotnie) w tym również u rodzeństwa. Natomiast między populacjami obserwuje się aż 3-krotną różnicę w ich średnich wartościach. Afrykanie mają średnio 2–3 razy wyższe stężenie Lp(a) w osoczu niż Europejczycy i większość populacji azjatyckich. Stężenie Lp(a) w osoczu jest wysoce dziedziczne, jest bardzo rozpowszechnioną cechą genetyczną, której wysoki poziom obserwuje się u 20–30% populacji pochodzenia europejskiego. Dieta i czynniki żywieniowe mają minimalny wpływ na poziom Lp(a).
Działanie Lp(a) i potencjalny związek z chorobami układu krążenia
Lp(a) jest lipoproteiną o silnym działaniu antyfibrynolitcznym. Podobieństwo budowy apolipoproteiny (a) do budowy plazminogenu sprawia, że Lp(a) konkuruje z plazminogenem o wiązanie z receptorem dla plazminogenu, a także z tkankowym aktywatorem plazminogenu o wiązanie z fibryną. Obecność Lp(a) nie tylko hamuje aktywację układu fibrynolitycznego, ale także działanie już powstałej plazminy przez jej inhibitor α-2- antyplazminę, dlatego obecność zwiększonych stężeń Lp(a) sprzyja tworzeniu zakrzepów przyściennych naczyń, co nasila rozwój zmian miażdżycowych. Jednakże badania przeprowadzone na kilkudziesięciu tysiącach osób wykazały, że ani stężenie Lp(a), ani warianty genetyczne związane z wysokim stężeniem Lp(a) nie są powiązane z ryzykiem zakrzepicy żylnej lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.
Lp(a) wywiera również istotny wpływ na aktywność komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych (dzięki którym możliwa jest regulacja światła naczyń i przepływu krwi) przez obniżenie czynnika wzrostu β – TGF-β ( transforming growth factor-β). Lp(a) blokuje aktywność plazminogenu, zmniejsza stopień tworzenia plazminy, przez co zmniejsza wiązanie plazminy z nowo syntetyzowanym TGF-β, co jest niezbędne do powstania aktywnej formy tego związku. Brak aktywnej formy TGF-β prowadzi do aktywacji komórek mięśni gładkich, wzrostu proliferacji tych komórek sprzyjający rozwojowi zmian miażdżycowych.
Stwierdzono również, że Lp(a) jest preferowanym nośnikiem utlenionych fosfolipidów (OxPL) – nowego biomarkera proaterogennego i prozapalnego, zaangażowanego w destabilizację wrażliwych blaszek wieńcowych, prowadzącą do ostrego zespołu wieńcowego (ACS). Badania kliniczne wykazały, że OxPL na Lp(a) pośredniczą w zapaleniu ścian tętnic i promują reakcje zapalne.
Podwyższona lipoproteina(a) – hiperlipoproteinemia(a) – jest bardzo rozpowszechnionym genetycznym czynnikiem ryzyka chorób układu krążenia (czynnikiem ryzyka ASCVD – chorób sercowo-naczyniowych o podłożu miażdżycowym o 2-krotnym ryzyku). Badania genetyczne, epidemiologiczne, patofizjologiczne i kliniczno-kontrolne pokazują, że Lp(a) jest czynnikiem sprawczym choroby wieńcowej (niedokrwiennej), zawału mięśnia sercowego, udaru, choroby tętnic obwodowych i niewydolności serca.
Piśmiennictwo
- Dominiczak MH, Caslake MJ.: Apolipoproteins: metabolic role and clinical biochemistry applications. Ann Clin Biochem. 2011 Nov,48, Epub 2011 Oct 25.
- Ferretti G, Bacchetti T, Johnston TP, et al.: Lipoprotein(a): A missingculprit in the management of athero-thrombosis?, J Cell Physiol. 2018
