Hormony inkretynowe (inkretyny)

Hormony inkretynowe (inkretyny) – czym są?

Efekt in­kre­ty­no­wy od­gry­wa klu­czo­wą ro­lę w re­gu­la­cji me­ta­bo­li­zmu glu­ko­zy u osób zdro­wych i od­po­wia­da za oko­ło 50-70% re­ak­cji in­su­li­no­wej na po­si­łek. Me­dia­to­ra­mi po­wyż­sze­go efek­tu jest wie­le ak­tyw­nych pep­ty­dów wy­dzie­la­nych przez ko­mór­ki je­li­to­we, spo­śród któ­rych naj­bar­dziej istot­ną ro­lę w sty­mu­lo­wa­nej po­sił­kiem se­kre­cji in­su­li­ny od­gry­wa­ją glu­ka­go­no­po­dob­ny pep­tyd 1 (GLP­-1) oraz pep­tyd in­su­li­no­tro­po­wy za­leż­ny od glu­ko­zy – glu­ko­zo­za­leż­ny pep­tyd in­su­li­no­tro­po­wy (GIP – glu­co­se­-de­pen­dent in­su­li­no­tro­pic pep­ti­de). U zdro­wych osób uwal­nia­nie GLP­-1 w od­po­wie­dzi na po­si­łek na­stę­pu­je bar­dzo szyb­ko (po­ni­żej 10 mi­nut) i jest sko­re­lo­wa­ne z wy­dzie­la­niem in­su­li­ny do ukła­du krą­że­nia wrot­ne­go. U osób cho­ru­ją­cych na cu­krzy­cę ty­pu 2 lub wy­ka­zu­ją­cych nie­pra­wi­dło­wą to­le­ran­cję glu­ko­zy od­po­wiedź ta jest nie­pra­wi­dło­wa i pro­wa­dzi do ob­ni­że­nia po­po­sił­ko­we­go stę­że­nia GLP­-1, co przy­czy­nia się do zmniej­sze­nia wy­dzie­la­nia in­su­li­ny w re­ak­cji na po­si­łek.

Hor­mo­ny in­kre­ty­no­we (inkretyny), czyli glu­ka­go­no­po­dob­ny pep­tyd 1 – GLP­-1 i glu­ko­zo­za­leż­ny pep­tyd in­su­li­no­tro­po­wy – GIP, są hor­mo­na­mi jelitowymi wy­dzie­la­ny­mi w re­ak­cji na spo­ży­cie po­kar­mu, któ­re zwięk­sza­ją wy­dzie­la­nie in­su­li­ny przez ko­mór­ki β trzust­ki, blo­ku­ją wy­dzie­la­nie glu­ka­go­nu, ha­mu­ją opróż­nia­nie żo­łąd­ka i ogra­ni­cza­ją łak­nie­nie oraz po­bie­ra­nie po­kar­mu.

Oba hor­mo­ny inkretynowe (inkretyny) są wy­twa­rza­ne i wy­dzie­la­ne w je­li­cie cien­kim. Stę­że­nie GLP­-1 i GIP wzra­sta gwał­tow­nie pod­czas po­sił­ku, po czym są one szyb­ko usu­wa­ne z krą­że­nia (z okre­sem pół­tr­wa­nia nie­prze­kra­cza­ją­cym 2 mi­nut) w wy­ni­ku de­gra­da­cji przez dipeptydylopeptydazę IV(DPP­-4). Roz­kład GLP­-1 do skró­co­nej po­sta­ci ami­du GLP­-1 ogra­ni­cza po­wi­no­wac­two do re­cep­to­rów tysiąckrot­nie i cał­ko­wi­cie eli­mi­nu­je je­go ak­tyw­ność wy­ra­żo­ną wy­dzie­la­niem in­su­li­ny. Choć skró­ce­nie GLP­-1 przez DPP­-4  in­ak­ty­wu­je je­go dzia­ła­nie wzglę­dem wy­se­pek trzustki, to ten pro­dukt de­gra­da­cji mo­że mieć jednak ko­rzyst­ne dzia­ła­nie kar­dio­lo­gicz­ne, w któ­rym po­śred­ni­czą me­cha­ni­zmy nie­zwią­za­ne z re­cep­to­rem GLP­-1.

Re­cep­to­ry GIP ule­ga­ją eks­pre­sji przede wszyst­kim na ko­mór­kach β wy­se­pek, w mniej­szej licz­bie wy­stę­pu­ją też w tkan­ce tłusz­czo­wej i ośrodkowym ukła­dzie ner­wo­wym. Z ko­lei re­cep­to­ry GLP­-1 ule­ga­ją eks­pre­sji na ko­mór­kach wysp α i β, w ośrod­ko­wym i ob­wo­do­wym ukła­dzie ner­wo­wym, ser­cu, płu­cach, prze­wo­dzie po­kar­mo­wym i ner­kach. Ak­ty­wa­cja obu re­cep­to­rów in­kre­ty­no­wych na ko­mór­kach β pro­wa­dzi do gwał­tow­ne­go wzro­stu stę­żeń cy­klicz­ne­go AMP i wap­nia we­wnątrz­ko­mór­ko­we­go i prowadzi do uwol­nie­nia in­su­li­ny. In­su­li­no­tro­po­we dzia­ła­nie GLP­-1 jest glu­ko­zo­za­leż­ne; ko­niecz­ne są stę­że­nia glu­ko­zy prze­kra­cza­ją­ce 5 mmol/l (90mg/dl), aby do­szło do na­si­le­nia wy­dzie­la­nia in­su­li­ny i su­pre­sji wydzielania glu­ka­go­nu.

Funkcje hormonów inkretynowych

Hor­mo­ny in­kre­ty­no­we (inkretyny), oprócz dzia­ła­nia in­su­li­no­tro­po­we­go, ma­ją tak­że wie­le in­nych dzia­łań trzust­ko­wych i po­za­trzust­ko­wych. 

W przypadku pod­wyż­szo­nych stę­że­ń glu­ko­zy GLP­-1 blo­ku­je wy­dzie­la­nie glu­ka­go­nu. Ha­mo­wa­nie wy­dzie­la­nia glu­ka­go­nu przez GLP­-1 ko­ry­gu­je wy­stę­pu­ją­cą u osób z cu­krzy­cą nie­pra­wi­dło­wą hi­per­glu­ka­go­ne­mię, ob­ni­ża­jąc stę­że­nie glu­ko­zy w oso­czu na czczo i  jej wzrost po posiłku po­przez su­pre­sję pro­duk­cji glu­ko­zy w wą­tro­bie. Wpływ GLP­-1 na wy­dzie­la­nie glu­ka­go­nu, po­dob­nie jak wpływ na wy­dzie­la­nie in­su­li­ny, jest glu­ko­zo­za­leż­ny,  jed­no­cze­śnie prze­ciw­staw­ne uwal­nia­nie glu­ka­go­nu w re­ak­cji na hi­po­gli­ke­mię jest w peł­ni za­cho­wa­ne, w przy­pad­ku wy­stę­po­wa­nia fi­zjo­lo­gicz­nych, a na­wet far­ma­ko­lo­gicz­nych stę­żeń GLP­-1.

Pa­cjen­ci z cu­krzy­cą ty­pu 2 otrzy­mu­ją­cy wlew GLP­-1 (pro­wa­dzą­cy do uzy­ska­nia stę­że­nia prze­kra­cza­ją­ce­go stę­że­nie fi­zjo­lo­gicz­ne) zgła­sza­ją osła­bie­nie po­czu­cia gło­du, łak­nie­nia i ogra­ni­cze­nie spo­ży­wa­nych po­sił­ków, co może być wy­nikiem spo­wol­nie­nia opróż­nia­nia żo­łąd­ka, albo oddzia­ływa­niem na ośrodkowy układ ner­wo­wy. Te właściwości GLP-1 zostały również wykorzystane przy leczeniu nadwagi i otyłości. 

Hormony inkretynowe: GIP i GLP-1 odgrywają zatem istotną rolę w patofizjologii cukrzycy typu 2. Wraz ze swoimi pochodnymi wykazały sukces terapeutyczny w leczeniu cukrzycy typu 2, z potencjałem do dalszej poprawy wyników związanych z glikemią, układem sercowo-naczyniowym i masą ciała.

W cukrzycy typu 2 efekt inkretynowy jest znacznie zmniejszony lub nieobecny. Zapewne jest to spowodowane zmniejszoną zdolnością GIP do stymulowania wydzielania insuliny związaną albo z ogólnym upośledzeniem funkcji komórek β, albo ze specyficznymi defektami w szlaku sygnalizacyjnym GIP.  

GLP-1 natomiast hamuje wydzielanie glukagonu u osób zdrowych i chorych na cukrzycę typu 2, zwłaszcza przy wyższych stężeniach glukozy w osoczu (podczas gdy przeciwregulacyjna odpowiedź glukagonu w przypadku hipoglikemii pozostaje nienaruszona). Hamowanie wydzielania glukagonu przez GLP-1 przyczynia się do jego działania obniżającego poziom glukozy. Interesujące jest to, że supresja glukagonu przez egzogenny GLP-1 w cukrzycy typu 2 była antagonizowana przez jednoczesne podawanie GIP, które samo w sobie nie wpływało istotnie na stężenie glukagonu w osoczu.

Zmniejszony efekt inkretynowy wpływa na poposiłkowe skoki glikemii, a tym samym może odgrywać rolę w pogorszeniu kontroli glikemii. Hormony inkretynowe (GIP i GLP-1) odgrywają ważną rolę w patofizjologii (zmniejszony efekt inkretynowy) i progresji (biorąc pod uwagę pogorszenie poposiłkowej kontroli glikemii w wyniku zmniejszonego efektu inkretynowego) cukrzycy typu 2. GLP-1 ma duży potencjał terapeutyczny, który został z powodzeniem wykorzystany przez opracowanie agonistów receptora GLP-1. W efekcie doprowadziło to do opracowania leków hipoglikemizujących opartych na inkretynach (selektywnych agonistach receptora GLP-1 lub, koagonistach, np. stymulujących receptory GIP i GLP-1). Na przykład tirzepatyd (koagonista receptora GIP/GLP-1) redukuje zarówno odsetek HbA1c, jak i masę ciała u osób chorych na cukrzycę typu 2 skuteczniej niż selektywni agoniści receptora GLP-1 (np. semaglutyd).

Piśmiennictwo

1. M.A. Nauck, T.D. Müller: Incretin hormones and type 2 diabetes, Diabetologia  2023,66.(Review)