Choroby rzadkie i ultrarzadkie

Spis treści

1. Choroby rzadkie i ultrarzadkie, czyli jakie?
2. Diagnostyka chorób rzadkich i ultrarzadkich
3. Najczęściej i najrzadziej występujące choroby rzadkie

Choroby rzadkie i ultrarzadkie, czyli jakie?

Choroby człowieka mogą występować z różną częstością – jeżeli występują u niewielu osób w populacji – definiujemy jako choroby rzadkie lub ultrarzadkie. O chorobach rzadkich mówimy, gdy częstość występowania nie przekracza pięciu chorych na 10 tysięcy (1/2000). Choroby ultrarzadkie to takie, na które choruje mniej niż 1 osoba na 50.000. Szacuje się, że w Polsce może być nawet ok. 3 mln pacjentów z tymi chorobami, a w krajach Unii Europejskiej może być ponad 30 mln pacjentów chorych na choroby rzadkie. Niestety, nie są znane precyzyjne liczby z powodu trudności diagnostycznych tych chorób u pacjentów. Szacuje się, że mamy 7-9 tys. chorób rzadkich i ta liczba co roku się zwiększa. Ponad 80% chorób rzadkich ma przyczyny genetyczne. Pozostałe przyczyny to czynniki infekcyjne, czynniki toksyczne i inne. Około 50-75% rozpoznań chorób rzadkich dotyczy wieku dziecięcego. Objawy chorób rzadkich mogą szybko postępować lub mogą mieć przebieg przewlekły ze stale pogarszającą się niewydolnością wielu narządów, co jest przyczyną ciężkiej niepełnosprawności fizycznej i/lub intelektualnej.

Szczególne zainteresowanie pomocą pacjentom z chorobami rzadkimi datuje się na koniec lat osiemdziesiątych XX wieku – w 1983 r. pierwsza legislacja w USA. W Europie Komisja Europejska w dniu 29 kwietnia 1999 r. (nr 1295/1999/EC) przyjęła wspólnotowy program działania w dziedzinie rzadkich chorób w ramach działań w zakresie zdrowia publicznego (1999-2003). Rozporządzenie nr 141/2000 Parlamentu Europejskiego i Rady z 16 grudnia 1999 r. wskazuje, że pacjenci chorujący na rzadkie stany chorobowe powinni być uprawnieni do takiej samej jakości leczenia jak inni pacjenci. Zalecenie Rady UE z dnia 8 czerwca 2009 r. w sprawie działań w dziedzinie rzadkich chorób (2009/C 151/02) zaleca Państwom Członkowskim ustanowienie i realizację planów dotyczących rzadkich chorób. W Polsce założenia Narodowego Planu dla Chorób Rzadkich opracowywano od 2011 roku, a w roku 2021 rząd przyjął Narodowy Plan dla Chorób Rzadkich poprawiający dostęp pacjentów do procesu diagnostycznego i terapeutycznego. Plan ten zakłada poprawę monitorowania zachorowalności oraz leczenia rzadkich chorób z uwidocznieniem pacjenta w systemie ochrony zdrowia. W maju 2022 r. powołano rady: do spraw chorób rzadkich, naukowej platformy informacyjnej, do spraw rejestrów chorób rzadkich. Obecnie nadal trwają prace nad Planem dla Chorób Rzadkich.

Te usystematyzowane działania ostatnich lat w Polsce i na świecie dają szansę pacjentom z chorobami rzadkimi na diagnostykę genetyczną i celowaną terapię w ramach medycyny precyzyjnej. Jesteśmy świadkami wielu kampanii społecznych na rzecz chorób rzadkich, w tym obchodzony corocznie w ostatnim dniu lutego Światowy Dzień Chorób Rzadkich.

Diagnostyka chorób rzadkich i ultrarzadkich

Większość pacjentów nie ma rozpoznania przyczynowego choroby, a diagnostyka często trwa wiele lat, wymaga wielu konsultacji, hospitalizacji, badań diagnostycznych w tym molekularnych i metabolicznych – stanowi swoistą „odyseję diagnostycznej”. Zdarza się, że pomimo tych działań diagnostycznych nie można postawić rozpoznania choroby. Jednak wraz z rozwojem technik genetycznych coraz więcej chorób rzadkich jest rozpoznawana. Pacjent z precyzyjną diagnozą na poziomie molekularnym może być precyzyjnie leczony – w sposób dedykowany dla pacjenta (spersonalizowany) może być stosowana terapia celowana. Liczba rekomendacji w zakresie postępowania klinicznego z pacjentami z chorobami rzadkimi stale się zwiększa – ma to kluczowe znaczenie dla szybkiego postawienia diagnozy przyczynowej i wprowadzenia leczenia.

Proces diagnostyczny choroby opiera się zwykle na klasycznych praktykach klinicznych, takich jak badanie fizykalne, wywiad dotyczący choroby i rodzinny (rodowód), badania laboratoryjne i badania obrazowe, jednak rozpoznanie może być opóźnione o kilka lat od wystąpienia objawów. Postęp genetyki molekularnej, jaki nastąpił w ostatnich latach, doprowadził do istotnej zmiany w praktyce lekarskiej oraz podejściu do diagnostyki i leczenia wielu rzadkich chorób.

Złotym standardem diagnostyki chorób rzadkich jest diagnostyka genetyczna z wykorzystaniem tzw. wysokoprzepustowych metod genomowych: hybrydyzacji do mikromacierzy (aCGH) i sekwencjonowania nowej generacji (NGS). Techniki sekwencjonowania nowej generacji obejmują analizę celowanych paneli genowych dobieranych na podstawie objawów klinicznych pacjenta, sekwencjonowanie mitochondrialnego DNA, sekwencjonowanie całoeksomowe (WES) i sekwencjonowanie całogenomowe (WGS). Wykonywane są również inne badania: sekwencjonowanie RNA, badania proteomiczne czy metabolomiczne. W Polsce większość ww. testów genetycznych nie jest objęta refundacją. Sprawozdanie z badania genetycznego zawiera oprócz ostatecznego wyniku również m.in. opis techniczny badania, zastosowane metody bioinformatyczne i ograniczenia metodyczne. Interpretacja wyniku badania genetycznego i dalsze postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne nie jest proste i zawsze wymaga konsultacji genetycznej. Stąd planowanie badań genetycznych i ich interpretacja musi odbywać się w czasie konsultacji genetycznej prowadzonej przez lekarza genetyka klinicznego. Ponadto, w przypadku chorób rzadkich o podłożu genetycznym ostateczne ustalenie lub zweryfikowanie diagnozy u pacjenta jest niezbędne do zakwalifikowania do badań genetycznych innych członków rodziny w celu udzielenia pełnej porady genetycznej i omówienia planów prokreacyjnych.

Przez wiele lat panował błędny pogląd, że niepotrzebne jest stawianie rozpoznania w przypadku chorób, dla których w danej chwili nie ma terapii. W związku z postępem i doskonaleniem genetycznych technik diagnostycznych wiedza o chorobach rzadkich jest coraz większa. Stopniowo zmienia się też „stare” myślenie, że wysokie koszty diagnostyki i terapii dla stosunkowo małej grupy pacjentów jest nieopłacalne dla firm farmaceutycznych. Obecnie powstaje wiele grup badawczych, które prowadzą liczne badania kliniczne nowych leków mogących mieć zastosowanie w leczeniu pacjentów z chorobami rzadkimi. Promuje się prace badawcze i rejestracje tzw. sierocych produktów leczniczych dla pacjentów chorych na choroby rzadkie.

Około 80% znanych chorób rzadkich to choroby jednogenowe, z czego około 85% to choroby niezwykle rzadkie, na które choruje mniej niż jedna osoba na milion. Technologie sekwencjonowania nowej generacji (NGS), w szczególności sekwencjonowanie całego eksomu (WES) lub całego genomu (WGS) u pacjentów cierpiących na poważne zaburzenia o prawdopodobnym podłożu genetycznym poprawiają skuteczność diagnostyczną, umożliwiając ukierunkowaną, skuteczną opiekę i leczenie. Różnica skuteczności diagnostycznej wynosi ok. 1,5% na korzyść WGS. Sekwencjonowanie całego eksomu (WES) umożliwia identyfikację genów przyczynowo wywołujących chorobę. Jest to szczególnie istotne w chorobach rzadkich, w których diagnoza jest szczególnie trudna.

Zarówno WES, jak i WGS mają ograniczenia, które wpływają na ich skuteczność jako narzędzi diagnostycznych. Ograniczenia związane są z różnymi mechanizmami genetycznymi, m.in. imprintingiem genomowym, regionami z sekwencjami homologicznymi czy tkankowo swoista mozaikowość. Warto to również zauważyć, że właściwa interpretacja bioinformatyczna wariantów może wpływać na rozpoznanie ich znaczenia we właściwej diagnozie.

Najczęściej i najrzadziej występujące choroby rzadkie

Wśród wielu chorób rzadkich można wymienić wrodzone wady rozwojowe, padaczki – szczególnie lekooporne, zaburzenia widzenia i słuchu, choroby nerwowomięśniowe, choroby metaboliczne, dystrofie mięśniowe, choroby neurodegeneracyjne.

Do najczęstszych chorób rzadkich należą (w nawiasie podano częstość występowania na 100.000): zespół Brugada (50), protoporfiria (50), zespół Guillain-Barre (47,5), czerniak rodzinny (46,8), autyzm z przyczyną genetyczną (45), tertralogia Fallota (45), twardzina (42), przemieszczenie wielkich naczyń (32,5), dystonia ogniskowa (30), zespół Marfana (30), chłoniak non-Hodgkin (30), barwnikowe zapalenie siatkówki (27,5), choroba Gelineau (26), szpiczak (26), niedobór alfa-1 antytrypsyny (25), wrodzona przepuklina przeponowa (25), idiopatyczne młodzieńcze zapalenie stawów (25), typ I neurofibromatozy (25), zarośnięcie przełyku (25), czerwienica (25), choroba Charcot-Marie-Tooth (24), typ recesywny wielotorbielowatości nerek (23), asocjacja VATER (23), zespół Coffin-Lowry (22,5), choroba Rendu-Osler-Weber (21,25), opryszczkowe zapalenie skóry (20,2), zarośnięcie jelita cienkiego (20), zarośnięcie dwunastnicy (20), klasyczny typ zespołu Ehlersa-Danlosa (20), choroba Hirschsprunga (20), mikrodelecja chromosomu 22q11 (20).

Do najrzadszych chorób rzadkich należą (w nawiasie podano częstość występowania na 100.000): progeria (0,25), przewlekła choroba ziarniniakowa (0,2), zespół Jeune’a (0,2), niskorosłość oporna na hormon wzrostu (0,2), zespół neurodegeneracyjny z akumulacją żelaza (0,2), choroba Creutzfeldt-Jakoba (0,19), zespół Lowe (0,19), mukopolisacharydoza typu 6 (0,16), zespół CHARGE (0,14), leukodystrofia metachromatyczna (0,13), zespół Bartter’a (0,12), mięsak Ewinga (0,1), recesywny typ hipercholesterolemii rodzinnej (0,1), postępujące kostniejące zapalenie mięśni (0,08), dystonia wrażliwa na DOPA (0,05), tyrozynemia typu I (0,05), wrodzony niedobór XIII czynnika krzepnięcia (0,04), niedobór fosfatazy alkalicznej (0,03).

Wśród chorób ultrarzadkich są takie, dla których nie są dostępne dane dotyczące częstości występowania w populacji, ale są dostępne dane z opublikowanymi pojedynczymi przypadkami (w nawiasie liczba znanych przypadków na świecie): zespół Klippel-Trenaunay-Webera (1000), choroba Whipple’a (1000), nietrzymanie barwnika (750), zespół Aicardi (500), zespół CADASIL (500), zespół Li-Fraumeni (400), zespół Silver-Russell’a (400), choroba Castlemana (400), zespół Möbiusa (300), zespół Pallister-Killian (30), zespół Aicardi-Goutieres (30), zespół CHILD (30).

Piśmiennictwo

1. https://www.gov.pl/web/zdrowie/narodowy-plan-dla-chorob-rzadkich
2. https://www.prawo.pl/zdrowie/plan-dla-chorob-rzadkich-wygasl-bez-uchwalenia-nowego,506787.html
3. https://pacjentwbadaniach.abm.gov.pl/pwb/aktualnosci/aktualne-wydarzenia-i-i/2245,Leki-sieroce-czym-sa-i-kiedy-sie-je-stosuje.html
4. https://ec.europa.eu/health/archive/ph_threats/non_com/docs/rdnumbers
5. https://ec.europa.eu/health/archive/ph_threats/non_com/docs/rdnumbers
6. https://ec.europa.eu/health/archive/ph_threats/non_com/docs/rdnumbers