Choroba Stilla – nowe możliwości diagnostyczne

Spis treści

1. Choroba Stilla u dorosłych
2. Choroba Stilla u dzieci
3. Choroba Stilla – przyczyny
4. Choroba Stilla – objawy
5. Choroba Stilla – kryteria rozpoznania
6. Choroba Stilla – diagnostyka
7. Nowe możliwości diagnostyczne
8. Choroba Stilla – leczenie

Choroba Stilla z początkiem w wieku dorosłym (Adult-onset Still’s disease; AOSD) jest rzadką układową chorobą autozapalną. Jej odpowiednikiem u osób poniżej 16 r.ż. jest postać systemowa młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (uMIZS).

Choroba Stilla u dorosłych

Występuje u osób powyżej 16 roku życia, a rozpoczyna się zazwyczaj przed 35 rokiem życia; dzieje się tak w 75% przypadków. Chorobę rozpoznaje się u około 1–10 osób na milion w ciągu roku. Zapadalność na chorobę u kobiet i mężczyzn jest taka sama. Choroba Stilla może przyjąć jedną z trzech postaci:

• pojedynczego epizodu, po którym dochodzi do całkowitego wycofania objawów; dotyczy ok. 20% pacjentów,
• postaci nawracającej, w której występują nawracające rzuty choroby z okresami całkowitej remisji, Kolejne rzuty są zazwyczaj łagodniejsze od poprzednich. Tę postać obserwujemy u ok. 50% pacjentów,
• postaci przewlekłej, cechującej się stałą aktywnością choroby; dotyczy ok. 25% chorych.

Choroba Stilla u dzieci

Systemowa postać młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (uMIZS) to najcięższa podgrupa MIZS. W Ameryce północnej i Europie stanowi ok. 10% przypadków MIZS. Zachorowanie może wystąpić w każdym wieku w dzieciństwie, jednak szczyt przypada na okres 1-6 lat.  Dzieci płci męskiej i żeńskiej w równym stopniu są dotknięte chorobą. Choroba wiąże się  z ryzykiem niepełnosprawności i strukturalnymi uszkodzeniami stawów.

Choroba Stilla – przyczyny

Przyczyny do dziś nie są znane. Podobnie jak w przypadku innych chorób autozapalnych, przyjmuje się wieloczynnikową etiologię, obejmującą predyspozycje genetyczne i czynniki środowiskowe.

Przyczyn upatruje się w czynnikach infekcyjnych, takich jak: wirus różyczki, echowirus-7, EBV, CMV, HBV, HCV, wirus grypy czy parwowirus B-19. Pod uwagę bierze się również predyspozycje genetyczne do zachorowania, u osób będących nosicielami antygenów HLA-B17, B18, B35 oraz DR2.

Choroba Stilla – objawy

Klasycznie u pacjentów dominuje wysoka gorączka z zanikającą wysypką i objawy ze strony stawów; ból/zapalenie. Zestaw tych objawów nie  jest jednak stały, wyróżniamy także postacie z przewagą objawów stawowych oraz takie, w których na pierwszy plan wysuwają się objawy ogólnoustrojowe.

Do typowych objawów klinicznych należą:

• Gorączka

Jest prawie zawsze obecna. Zwykle obserwujemy charakterystyczną gorączkę powyżej 39˚C, która może samoistnie ustępować. Niektórzy pacjenci mają dwa szczyty gorączki w ciągu dnia. Wzrost gorączki często poprzedzają dreszcze, a pod koniec następują zlewne poty.

• Wysypka

Wysypka skórna, która najczęściej towarzyszy gorączce jest przemijająca, ma kolor różowawo-łososiowy i preferuje tułów i kończyny bliższe. Ma charakter plamisto-grudkowy i może powodować swędzenie. Zdarza się, że jest przypisywana alergii na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) przepisanym na objawy ze strony stawów, czy gorączkę.

• Ból stawów lub zapalenie stawów

Kolejnym istotnym objawem jest ból stawów lub zapalenie stawów z zapaleniem błony maziowej, które występuje u ponad dwóch trzecich pacjentów, zwykle z towarzyszącymi skokami gorączki. Zajęte mogą być wszystkie stawy. U niektórych pacjentów objawia się obustronnym symetrycznym zapaleniem wielostawowym przypominającym reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). Początkowo uszkodzenie stawów może być umiarkowane i przemijające. Przewlekłej postaci zapalenia stawów może towarzyszyć ankyloza i zniszczenie stawów.

Wśród innych objawów możemy wyróżnić:

• Ból gardła – odynofagia (ból w momencie przełykania) w przebiegu gorączki. Tylna część gardła jest prawidłowa lub wykazuje jedynie niewysiękowe zapalenie gardła.
• Bóle mięśni – często dominują w okolicy szyjnej i lędźwiowej oraz u nasady kończyn.
• Limfadenopatię – u ponad połowy pacjentów stwierdza się powiększenie węzłów chłonnych.

Stwierdza się również umiarkowane powiększenie śledziony, a w jednej trzeciej przypadków powiększenie wątroby. Rzadziej obserwujemy objawy ze strony mięśnia sercowego, płuc, nerek, przewodu pokarmowego oraz ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego.

Objawy potrafią być niespecyficzne, nakładające się na inne stany zapalne i niezapalne co przyczynia się do wysokiego wskaźnika opóźnień w ustaleniu rozpoznania.

Choroba Stilla – kryteria rozpoznania

Żaden z objawów klinicznych nie pozwala na jednoznaczne potwierdzenie rozpoznania choroby. Należy wyeliminować infekcje, nowotwory, inne choroby przebiegające z zapaleniem stawów, m.in. jednostki chorobowe takie jak:

• reumatoidalne zapalenie stawów,
• toczeń rumieniowaty układowy,
• choroby zapalne takie jak zapalenie wielomięśniowe czy guzkowe zapalenie tętnic,
• zakażenia takie jak gruźlica, toksoplazmoza, mononukleoza zakaźna,
• niektóre nowotwory, takie jak chłoniaki i białaczki,
• niektóre choroby wirusowe (różyczka, świnka, wirus cytomegalii).

Wszystkie te choroby można wykluczyć, wykonując odpowiednie badania krwi. Yamaguchi i wsp. w 1992 opracowali główne i mniejsze kryteria, aby pomóc w diagnozowaniu. Główne cechy kliniczne AOSD obejmują codzienną gorączkę, zapalenie stawów, leukocytozę (>10 000 komórek / z neutrofilami > 80%) oraz przemijającą łososiowo-różową wysypkę. W kryteriach mniejszych wymieniany jest ból gardła, powiększenie węzłów chłonnych i/lub śledziony, zwiększenie aktywności aminotransferaz lub LDH w surowicy, jak również zwykle ujemne wyniki oznaczenia czynnika reumatoidalnego RF klasy IgM i przeciwciał przeciwjądrowych metodą immunofluorescencji; (musi być spełnionych ≥5 spośród kryteriów dużych i małych, w tym ≥2 kryteria duże). 

Natomiast w 2002 roku Fautrel i wsp. zaproponowali zmieniony zestaw klasyfikacji, który obejmował poziom frakcji ferrytyny glikozylowanej (GF) jako główne kryterium. Kryteria te zostały dodatkowo potwierdzone przez ten sam zespół w 2018 r.

Choroba Stilla – diagnostyka

Do nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych zalicza się podwyższony poziom OB, leukocytozę z neutrofilią >80%, podwyższony poziom CRP i  enzymów wątrobowych, hipoalbuminemię z hipergammaglobulinemią i hiperferrytynemię. Pacjenci z AOSD są zazwyczaj seronegatywni pod względem czynnika reumatoidalnego (RF) i przeciwciał przeciwjądrowych (ANA). Wśród badań specjalistycznych, w nawiązaniu do kryteriów zaproponowanych przez Fautrel i wsp. możemy ocenić poziom ferrytyny glikozylowanej i IL-18.

Ponadto w toku diagnostyki wykonuje się badanie płynu stawowego i badania obrazowe.

Nowe możliwości diagnostyczne

Ferrytyna glikozylowana

Ferrytyna jest surowiczym markerem ostrych i przewlekłych zapaleń, szczególnie przewlekłych chorób nerek, reumatoidalnego zapalenia stawów i innych chorób o podłożu autoimmunologicznym oraz ostrych zapaleń infekcyjnych. Ekstremalnie wysokie stężenia ferrytyny, przekraczające 100 000 ng/ml obserwuje się w chorobie Stilla u dorosłych (ASOD). Krążąca ferrytyna składa się z 2 form: formy nieglikozylowanej oraz formy glikozylowanej. Oznaczenie ferrytyny glikozylowanej GF jest wskazane w interpretacji trudnej do zdefiniowania hiperferrytynemii.

W chorobie Stilla obserwuje się hiperferrytynemię przy niższym odsetku frakcji glikozylowanej – na poziomie  20%. U osób zdrowych poziom ten wynosi >50-80%.

Interleukina 18

W chorobach autozapalnych, oprócz IL-1, IL-18 jest kluczową cytokiną prozapalną biorącą udział w patogenezie choroby Stilla.

Porównując z innymi chorobami reumatycznymi i zapalnymi, AOSD i uMIZS wykazują bardzo wysokie stężenia IL-18 w surowicy, nawet do 1000-krotnie wyższe. Poziomy IL-18 są znacząco podwyższone u pacjentów z uMIZS w porównaniu z pacjentami z chorobą Kawasaki, okresowym zespołem związanym z receptorem TNF, SLE, młodzieńczym zapaleniem skórno-mięśniowym (MDM) i schorzeniami hematologicznymi, takimi jak białaczka.

Choroba Stilla – leczenie 

W leczeniu choroby Stilla u dorosłych stosuje się metody farmakologiczne, takie jak terapie: 

• niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi,
• glikokortykosteroidami, które zapewniają remisję w 75-95% przypadków,
• lekami modyfikującymi przebieg choroby. 

Zazwyczaj stosowanymi lekami biologicznymi są anakinra, tocilizumab, kanakinumab, infliximab oraz etanercept. W szczególności dotyczy to postaci przewlekłych i opornych na standardowe leczenie.

Podsumowując, diagnoza choroby Stilla jest trudna z powodu nakładania się na siebie cech infekcji, nowotworów złośliwych lub innych chorób reumatycznych. Ponadto ok. 10-19% przypadków choroby Stilla u dorosłych jest powikłana zespołem aktywacji makrofagów (MAS). U podłoża MAS znajduje się nieprawidłowe funkcjonowanie układu immunologicznego, w tym limfocytów cytotoksycznych, komórek NK oraz makrofagów. U pacjentów z MAS w przebiegu choroby Stilla bardzo często występują ciężkie powikłania, takie jak zespół ostrej niewydolności oddechowej, zespół wykrzepiania śródnaczyniowego oraz zespół, niewydolności wielonarządowej. Są to stany szczególnie zagrażające życiu, w związku z tym diagnostyka i szybkie rozpoznanie AOSD ma kluczowe znaczenie. W tym procesie należy pamiętać o dostępności biomarkerów AOSD, tj. ferrytyny glikozylowanej i Il-18.

Dostępność biomarkerów może znacząco ułatwić proces diagnostyczny, dostarczając lekarzom dodatkowych informacji, które wspierają precyzyjne i szybkie rozpoznanie choroby Stilla. Ponadto, monitorowanie poziomów, w szczególności  Il-18 może być użyteczne w ocenie skuteczności leczenia i prognozowaniu przebiegu choroby, co pozwala lekarzom na wczesne interweniowanie i dostosowywanie planu leczenia.

---

Piśmiennictwo

1. B. Paszkowska, T. Barczyńska, S. Jeka. Choroba Stilla u dorosłych powikłana zespołem aktywacji makrofagów. Forum Reumatol. 2021, tom 7, nr 1, 41–46
2. Wauters JM, Van der Veen J, Van de Putte LB, by Rooij D J. Adult ingtrine Still’s disease and viral infections. Ann Rheum Dis. 1988;47:464.
3. Feist, E., Mitrovic, S. & Fautrel, B. Mechanisms, biomarkers and targets for adult-onset Still’s disease. Nat. Rev. Rheumatol. 14, 603–618 (2018).
4. Usuda D, Furumura Y, Takeshima K, Sangen R, Kawai Y, Kasamaki Y, Iinuma Y, Kanda T. Interleukin-18 as a diagnostic marker of adult-onset Still’s disease in older patients: a case report and review of the literature. J Med Case Rep. 2018 Jul 10;12(1):198. doi: 10.1186/s13256-018-1735-7. PMID: 29986752; PMCID: PMC6038235.
5. Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T, et al. Preliminary criteria for classification of adult Still’s disease. J Rheumatol. 1992; 19: 424-430.
6. Fautrel B, Le Moël G, Saint-Marcoux B, et al. Diagnostic value of ferritin and glycosylated ferritin in adult onset Still’s disease. J Rheumatol. 2001; 28: 322-329.
7. Fautrel B. Adult-onset Still disease. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008; 22: 773-792.
8. Nam SW, Kang S, Lee JH, Yoo DH. Different Features of Interleukin-37 and Interleukin-18 as Disease Activity Markers of Adult-Onset Still’s Disease. Journal of Clinical Medicine. 2021; 10(5):910.
9. Ribi, C., Maladie de Still de l’adulte, Rev Med Suisse, 2008/154 (Vol.-6), p. 1039–1044.
10. Macovei LA, Burlui A, Bratoiu I, Rezus C, Cardoneanu A, Richter P, Szalontay A, Rezus E. Adult-Onset Still’s Disease-A Complex Disease, a Challenging Treatment. Int J Mol Sci. 2022 Oct 24;23(21):12810.