Odkrywanie związku między genami a celiakią

Spis treści

1. „Groźne” geny w celiakii
2. Jak genotyp wpływa na nietolerancję glutenu?
3. Wskazania do wykonania badania genetycznego na celiakię
4. Dokładność wyniku badania genetycznego na celiakię ma znaczenie!
5. Podsumowanie

Celiakia to schorzenie autoimmunizacyjne powodowane nadwrażliwością na gluten – białko zawarte w pszenicy, jęczmieniu i życie. U osób genetycznie predysponowanych spożywanie glutenu prowadzi do rozwoju stanu zapalnego błony śluzowej jelita cienkiego, w wyniku czego dochodzi do zaniku kosmków jelitowych i utrudnionego wchłaniania składników odżywczych.

„Groźne” geny w celiakii

Celiakia występuje u osób predysponowanych genetycznie – wykazano, że choroba ta ma silny związek z dziedziczeniem określonych genów. Do „groźnych” genów w celiakii zalicza się HLA-DQ2 i DQ8. Badania wykazały, że gen HLA-DQ2 obecny jest nawet u 90–95% chorych, natomiast HLA-DQ8 wykrywa się u 5–10% chorych.

Geny celiakalne kodują białka obecne na powierzchni komórek układu immunologicznego. HLA-DQ2 i HLA-DQ8 są kompleksami zbudowanymi z łańcucha alfa (allel DQA1) i beta (allel DQB1). Te cząsteczki są kodowane przez różne allele (warianty genu), takie jak:

• DQA1*05 i DQB1*02 – haplotyp HLA-DQ2.5,
• DQA1*02 i DQB1*02 – haplotyp HLA-DQ2.2,
• DQA1*03:01 i DQB1*03:02 – haplotyp HLA-DQ8.

Warto zaznaczyć, że posiadanie tych genów nie jest równoznaczne z rozwojem celiakii i postawieniem diagnozy. Mogą one występować u 25% ogólnej populacji, podczas gdy celiakia rozwija się tylko u części osób z tym genotypem.

Negatywny wynik testu genetycznego (niewykrycie żadnej z podjednostek) pozwala na wykluczenie rozwoju celiakii z niemalże stuprocentowym prawdopodobieństwem. Szacuje się, że celiakia dotyczy 1 na 100 osób na świecie, ale diagnozę usłyszało jedynie 30% z nich, co wskazuje, że wciąż wiele przypadków pozostaje nierozpoznanych!

Badanie genetycznej predyspozycji do celiakii przeprowadza się tylko raz, a jego wynik pozostaje niezmienny przez całe życie.

Jak genotyp wpływa na nietolerancję glutenu?

Na rozwój celiakii wpływ mają różnorodne czynniki, zarówno środowiskowe, jak i genetyczne. Szczególnie istotne jest znaczenie tych ostatnich. U osoby chorej na celiakię po spożyciu glutenu następuje skomplikowany proces, w wyniku którego powstają deamidowane peptydy gliadyny (DGP) o wysokim powinowactwie do cząsteczek HLA-DQ2/DQ8, obecnych na powierzchni komórek prezentujących antygen (ang. antigen-presenting cel, APC). Te związki aktywują limfocyty Th, co wywołuje kaskadę reakcji immunologicznych.

W rezultacie limfocyty B zaczynają produkować specyficzne przeciwciała, a jednocześnie komórki układu immunologicznego są aktywowane, co prowadzi do wydzielania prozapalnych cytokin. Te czynniki indukują stan zapalny, który z kolei skutkuje zmianami w błonie śluzowej jelita cienkiego, powodując uszkodzenia i w ostateczności zanik kosmków jelitowych. Ten proces przekłada się na zaburzenia w prawidłowym przyswajaniu substancji odżywczych, a nawet może prowadzić do stanów niedożywienia.

Wskazania do wykonania badania genetycznego na celiakię

Wykonanie badania genetycznego na celiakię zaleca się:

1. Osobom na diecie bezglutenowej, ponieważ badania serologiczne i biopsja jelita mogą dawać u nich wyniki fałszywie negatywne. Badanie genetyczne na celiakię może dostarczyć dodatkowych informacji, które są istotne dla dokładnej diagnozy.
2. Pacjentom z niejasnymi lub sprzecznymi wynikami badań serologicznych i histopatologicznych. W sytuacji, gdy wyniki standardowych badań, takich jak badania serologiczne i histopatologia, są niejasne lub sprzeczne, badanie genetyczne na celiakię może być użyteczne.
3. Krewnym chorych na celiakię. Osoby będące krewnymi chorych na celiakię powinny rozważyć badanie genetyczne na celiakię w celu oceny swojej predyspozycji do choroby. To podejście umożliwia identyfikację ryzyka i wczesne monitorowanie stanu zdrowia. Warto zaznaczyć, że krewni pierwszego stopnia osób z celiakią mają o 15% większe ryzyko wystąpienia tej choroby. W sytuacji, gdy jedno z bliźniąt jednojajowych cierpi na celiakię, ryzyko rozwinięcia się tej choroby u drugiego bliźniaka wzrasta do 75%!
4. Cierpiącym na inne choroby powiązane z celiakią. Zwiększone ryzyko zachorowania na celiakię dotyczy chorych na cukrzycę typu 1, zespół Downa, Turnera, Williamsa, opryszczkowate zapalenie skóry (choroba Duhringa), autoimmunizacyjne choroby wątroby lub tarczycy. Większe ryzyko zachorowania dotyczy także osób z deficytem IgA oraz nefropatią IgA.

Dokładność wyniku badania genetycznego na celiakię ma znaczenie!

Wynik badania genetycznego na celiakię powinien obejmować szczegółowy opis wszystkich przebadanych alleli kodujących podjednostki alfa i beta dla HLA-DQ2.5, HLA-DQ2.2 i HLA-DQ8. Im bardziej szczegółowe badanie, tym lepiej! Bardzo ważne jest wskazanie, czy występuje któraś z podjednostek, zwłaszcza jeśli ocena kompletnego zestawu cząsteczki HLA-DQ2/DQ8 wskazuje na wynik negatywny. Na przykład wystąpienie tylko allelu DQB1*02, kodującego wyłącznie podjednostkę beta dla DQ2 w układzie homozygotycznym (bez obecności allelu kodującego podjednostkę alfa), niesie ze sobą ryzyko rozwoju celiakii na poziomie 3,85%. Oznacza to, że nawet obecność niekompletnej cząsteczki HLA-DQ2/DQ8 może stanowić czynnik ryzyka dla wystąpienia tej choroby! To istotne, ponieważ taka sytuacja jest jedną z najczęstszych przyczyn nieprawidłowej interpretacji wyników, co może prowadzić do rozbieżności między badaniami serologicznymi a genetycznymi. Takie błędne interpretacje mogą wpływać na skuteczność przesiewowych badań serologicznych w grupach ryzyka, zwłaszcza u dzieci.

Wynik badania może informować również o tym, czy pacjent jest homo-, czy heterozygotyczny w kontekście genów HLA-DQ2/DQ8 – odnosi się to do jednorodności lub zróżnicowania alleli genów predysponujących do rozwoju celiakii. Homozygotyczność zachodzi, gdy obecne są dwie identyczne kopie tego samego allelu, podczas gdy w heterozygotyczności występuje tylko jedna kopia. To zróżnicowanie na homo- i heterozygotę pozwala na dokładniejszą ocenę ryzyka rozwoju choroby.

Na przykład ryzyko rozwoju celiakii przy dodatnim wyniku dla:

• HLA-DQ2.5, homozygota, wynosi 1:10
• podjednostki beta HLA-DQ2.5/DQ2.2, homozygota, wynosi 1:26
• HLA-DQ2.5, heterozygota, wynosi 1:35
• podjednostki beta HLA-DQ2.5/DQ2.2, heterozygota, wynosi 1:210.

Ze względu na różne znaczenie kliniczne poszczególnych konstelacji alleli istotna jest szczegółowość badania, rozróżnianie homo- i heterozygot oraz interpretacja wyniku z oceną ryzyka.

Podsumowanie

Precyzyjna identyfikacja genów HLA-DQ2 i/lub HLA-DQ8 u pacjenta wskazuje na genetyczne predyspozycje do celiakii i może pomóc w oszacowaniu stopnia ryzyka wystąpienia tej choroby. Niewykrycie żadnej z podjednostek pozwala niemalże całkowicie wykluczyć celiakię. Warto podkreślić, że pozytywny wynik badania genetycznego informuje jedynie o genetycznej predyspozycji, nie jest jednak podstawą do zdiagnozowania celiakii.

Należy mieć na uwadze, że pełen proces diagnostyczny celiakii opiera się na:

• konsultacji z lekarzem specjalistą oraz rzetelnym wywiadzie medycznym,
• badaniach serologicznych (całkowity poziom IgA, przeciwciała anty-tTG IgA, EmA IgA, w przypadku niedoboru IgA: przeciwciała anty-tTG, EmA, anty-DGP/GAF-3X w klasie IgG),
• biopsji jelita cienkiego (w przypadku dzieci, po spełnieniu określonych kryteriów, biopsję można pominąć),
• przeprowadzeniu (dodatkowo) badań genetycznych na celiakię.

Piśmiennictwo

1. T. Janiszewski, Genetyczne podłoże celiakii – test EUROArray HLA-DQ2/DQ8, https://www.euroimmun.pl/genetyczne-podloze-celiakii-test-euroarray-hla-dq2-dq8/
2. P. Sawiec, Rozpoznawanie celiakii. Aktualne (2020) wytyczne European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, omówienie artykułu: S. Husby, S. Koletzko, I. Korponay-Szabo et al., European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Guidelines for diagnosing coeliac disease 2020, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 2020; 70(1): 141–156, https://www.mp.pl/pediatria/artykuly-wytyczne/wytyczne/240773,rozpoznawanie-celiakii
3. P. Krzemień, Genotyp celiakalny – czego szukać, by znaleźć?, https://www.euroimmun.pl/genotyp-celiakalny-czego-szukac-by-znalezc/
4. K. Startek, O czym świadczy gen celiakii?, https://zdrowegeny.pl/poradnik/gen-celiakii
5. M. Buluk, Rola badań genetycznych w celiakii, https://www.euroimmundna.pl/rola-badan-genetycznych-w-celiakii/