Choroby mitochondrialne – czym są i jak je zdiagnozować? Przykłady

Choroby mitochondrialne stanowią dość sporą grupę schorzeń metabolicznych o podłożu genetycznym. Dotyczą głównie zaburzeń ze strony układu nerwowego i mięśniowego. U podłoża ich powstania leży nieprawidłowe funkcjonowanie mitochondriów, zależne od uszkodzenia mitochondrialnego lub jądrowego genomu.

Spis treści:

1. Czym są mitochondria?
   • Funkcje mitochondriów
2. Choroby mitochondrialne: jakie są przyczyny dolegliwości?
   • Choroby mitochondrialne: dziedziczenie
3. Jakie są najczęstsze objawy chorób mitochondrialnych?
4. Przykłady chorób mitochondrialnych i ich diagnostyka
   • Przykłady chorób powstałych w wyniku punktowych mutacji mtDNA oraz rearanżacji mtDNA
5. Zaburzenia mitochondrialne: leczenie

Czym są mitochondria?

Mitochondria stanowią ważne organella wchodzące w skład komórek organizmów żywych. W zależności od metabolicznej aktywności, komórki mogą posiadać jedno lub wiele tego typu struktur w swojej budowie. Mitochondria wyposażone są w podwójną błonę plazmatyczną. Błona zewnętrzna ma gładką strukturę, zaś wewnętrzna zawiera wpuklenia – grzebienie mitochondrialne.

We wnętrzu organelli znajduje się macierz mitochondrialna zawierająca liczne enzymy, mitochondrialne DNA (mtDNA) i białka mitochondrialne. Długość mitochondrium mieści się między 1 a 10 um.

Funkcje mitochondriów

Mitochondria stanowią energetyczne centra komórkowe. Łańcuch oddechowy odbywający się we wnętrzu tych organelli powstał w wyniku nakładania się na siebie dwóch systemów genetycznych:

• genomu jądrowego odpowiadającego za kodowanie 70 białkowych podjednostek kompleksów łańcucha oddechowego, większości białek uczestniczących w procesie replikacji i ekspresji mtDNA;
• genomu mitochondrialnego kodującego 13 białek łańcucha oddechowego, 22 mitochondrialnych tRNa, dwóch rodzajów RNA z aparatu translacyjnego mitochondrium.

Mitochondria odgrywają ważną rolę w kontroli równowagi metabolicznej organizmów żywych. Uczestniczą w gospodarce jonami wapnia oraz odgrywają kluczową rolę w procesie apoptozy. Ze względu na udział w opisanych procesach, sprawne działanie mitochondriów jest niezbędne do prawidłowego funkcjonowania komórki oraz utrzymania jej w stanie homeostazy.

Choroby mitochondrialne: jakie są przyczyny dolegliwości?

Choroby mitochondrialne związane są z zaburzeniem systemu fosforylacji oksydacyjnej, który odpowiada za wytwarzanie energii w postaci ATP. Mitochondrialny DNA odpowiada za kodowanie ponad 13 z 83 podjednostek kompleksów enzymatycznych łańcucha oddechowego i syntezy ATP. Pozostałe białka warunkujące prawidłową pracę mitochondriów, zależne są od genomu jądrowego.

Właściwe funkcjonowanie mitochondriów zależne jest od produktów ponad 1500 genów jądrowych.

Sam łańcuch oddechowy znajduje się pod podwójną kontrolą zarówno genomu jądrowego, jak i mitochondrialnego.

Choroby mitochondrialne: dziedziczenie

Choroby mitochondrialne spowodowane są mutacjami w mitochondrialnym DNA. Dziedziczenie odbywa się w linii matczynej. Schorzenia wywołane nieprawidłowym funkcjonowaniem łańcucha oddechowego (zależnego od mitochondrium i jądrowego genomu) dziedziczone są na zasadach mendlowskich i cytoplazmatycznie (ze strony matki).

Statystycznie schorzenia mitochondrialne zdarzają się z częstością 1: 5000 żywych urodzeń. Stanowią jedne z najczęstszych chorób nerwowo-mięśniowych.

>> Sprawdź: Czy warto poznać swoje geny? Znaczenie badań genetycznych w diagnostyce i leczeniu chorób

Jakie są najczęstsze objawy chorób mitochondrialnych?

Choroby mitochondrialne w zależności od stopnia zajęcia poszczególnych narządów i układów dają szereg różnych objawów. Najczęściej zaburzenia na poziomie mitochondrialnym powodują objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, prowadząc do:

• opóźnienia rozwoju psychoruchowego;
• drgawek;
• mioklonii;
• napadów udaropodobnych;
• migrenowych bólów głowy;
• ślepoty korowej;
• objawów pozapiramidowych;
• objawów piramidowych;
• objawów demencyjnych.

Nieprawidłowe funkcjonowanie układu mięśniowo-szkieletowego w przebiegu chorób mitochondrialnych polega na występowaniu:

• rabdomiolizy;
• oftalmoplegii (oczopląsu i opadania powiek);
• gorszej tolerancji wysiłku;
• osłabienia pracy mięśni;
• nieprawidłowego wyniku badania EMG.

Do innych objawów mogących współistnieć w chorobach mitochondrialnych zaliczamy:

• kardiologiczne (kardiomiopatie, bloki przewodzenia);
• nerkowe;
• zaburzenia endokrynologiczne i wzrastania;
• zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego;
• zaburzenia słuchu;
• zaburzenia widzenia.

>> To może Cię zainteresować: Kardiomiopatia i jej rodzaje. Objawy, przyczyny, diagnostyka i leczenie

Przykłady chorób mitochondrialnych i ich diagnostyka

W chwili obecnej znanych jest ponad 200 mutacji punktowych mitochondrialnego DNA, delecje w genomie mtDNA, mutacji w genach jądrowych wywołujących zaburzenia szlaku oddechowego.

W ramach badań laboratoryjnych i obrazowych wykorzystywanych w diagnostyce chorób mitochondrialnych wykorzystuje się m.in. badanie:

• kwasu mlekowego w osoczu krwi;
• kinazy kreatynowej w osoczu krwi;
• glukozy na czczo;
• TSH;
• profilu acylokarnityn;
• stężenia kwasów organicznych w moczu.

W przebiegu ww. chorób obserwuje się dość często:

• podwyższony poziom kwasu mlekowego we krwi, płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR);
• podwyższenie poziomu białka w OUN;
• obecność kwasu etylomalonowego w moczu;
• obraz podobny do udaru w MRI ośrodkowego układu nerwowego.
• analiza histopatologiczna bioptatu mięśnia.

Zastosowanie paneli genetycznych i sekwencjonowanie całoeksomowe – WES (whole exome sequencing) – można uznać w chwili obecnej za jedne z większych osiągnięć w diagnostyce chorób mitochondrialnych. Wyniki tych badań pozwalają na szybką diagnozę, pogłębienie dotychczasowej wiedzy na temat przyczyn chorób mitochondrialnych. Być może w niedalekiej przyszłości możliwe będzie wykorzystanie terapii celowanych przy rozpoznanych konkretnych defektach genetycznych w zakresie mitochondriów.

W przypadku mutacji stwierdzonej w mitochondrialnym DNA nie przeprowadza się rutynowo prenatalnych badań genetycznych.

>> Przeczytaj: Badania prenatalne – wszystko, co należy wiedzieć

Przykłady chorób powstałych w wyniku punktowych mutacji mtDNA oraz rearanżacji mtDNA

Przykłady chorób powstałych w wyniku punktowych mutacji mtDNA:

1. LHON – dziedziczna neuropatia wzrokowa Lebera powodująca zanik nerwu wzrokowego;
2. MELAS – charakteryzująca się miopatią, encefalopatią, napadami podobnymi do udaru OUN, kwasicą mleczanową;
3. MERRF – do charakterystycznych objawów choroby zaliczamy obecność licznych tłuszczaków, padaczki pod postacią napadów mioklonicznych, a także charakterystyczny w badaniu mięśni poszarpany układ czerwonych włókien mięśniowych;
4. Zespół Leigha – choroba występująca pod postacią szybko postępującego osłabienia mięśni, objawów neurologicznych, zajęcia jąder podstawy w ośrodkowym układzie nerwowym.

Przykłady chorób jako wynik rearanżacji w obrębie mitochondrialnego DNA (mtDNA):

• zespół Pearsona – anemia (niedokrwistość syderoblastyczna), nieprawidłowości w funkcjonowaniu szpiku kostnego (pancytopenia), cukrzyca, zaburzenia funkcjonowania wątroby, trzustki i jelit (atrofia kosmków jelitowych)
• zespół Alpersa – hipotonia, niewydolność wątroby, drgawki.

>> Zobacz również: Hipotonia (niedociśnienie) – rodzaje, objawy, przyczyny, diagnostyka

Zaburzenia mitochondrialne: leczenie

W przypadku chorób o podłożu mitochondrialnym nie ma dobrego i skutecznego leczenia. Metody wykorzystywane w terapii mają na celu spowolnić postęp choroby, złagodzić jej objawy i poprawić komfort życia chorego. W niektórych schorzeniach wykorzystuje się koktajle witaminowe, fizjoterapię, leczenie objawowe z uwzględnieniem leków przeciwpadaczkowych. W przypadku niektórych schorzeń jak LHON, odnotowano pozytywne efekty lecznicze z pochodną koenzymu Q10 – idebenonem.

Proces terapeutyczny powinien obejmować opiekę wielospecjalistyczną z uwzględnieniem neurologa, genetyka, psychologa i fizjoterapeuty.

Szansą na ograniczenie ryzyka wystąpienia choroby mitochondrialnej może być tzw. mitochondrial replacement. O skuteczności tej metody będzie wiadomo więcej w ciągu kilku najbliższych lat.

Choroby mitochondrialne stanowią wciąż niemałą grupę schorzeń zajmujących wiele narządów i układów. Mimo postępu nauk biotechnologicznych, leczenie polega na łagodzeniu objawów, poprawie komfortu funkcjonowania pacjenta i okresowej rehabilitacji wzmacniającej układ mięśniowy.

Bibliografia

1. K. Tońska, J. Rusecka, E. Bartnik, „Choroby mitochondrialne, postęp w badaniu i leczeniu”, Postępy Biochemii 64 (4) 2018
2. dostęp online 13.02.2025 K. Tońska „Choroby mitochondrialne- genetyka w pigułce. Neurogenetyka i genetycznie uwarunkowane choroby narządów zmysłów”.  https://ipin.edu.pl/wp-content/uploads/2016/11/choroby%20mitochondrialne%20wybor%202016.pdf
3. dostęp online 10.02.2025 https://podyplomie.pl/publish/system/articles/pdfarticles/000/013/635/original/21-36.pdf?1477399666
4. dostęp online  09.02.2025 https://www.academia.edu/47571279/Choroby_mitochondrialne_post%C4%99p_w_badaniu_i_leczeniu
5. Biochemia Campbella, Wyd. Rebis, 2016
6. Stefano Di Donato „Wieloukładowe objawy chorób mitochondrialnych”, Neurologia po dyplomie 2010; 5 (6): 21-36
7. G. Piętka, W. Kukwa, E. Bartnik, A. Ścińska’ a. M. Czarnecka, „Mutacje mitochondrialnego DNA w rozwoju nowotworów głowy i szyi”; Otolaryngologia Polska, Volume 62, Issue 2, 2008, pages 158-164