Przewlekła choroba nerek jest drugim, po nadciśnieniu tętniczym, najczęstszym przewlekłym schorzeniem w naszym kraju. Jest to choroba podstępna. Wprawdzie łatwo ją zdiagnozować, ale nierozpoznana i nieleczona postępuje niezauważalnie. Trudno zabezpieczyć się przed tym schorzeniem, ponieważ nerki nie bolą. Przewlekła choroba nerek na początku nie wywołuje żadnych objawów – jest to powolny proces niszczenia narządu, a wywoływany jest przez choroby zapalne, takie jak: kłębuszkowe zapalenie nerek, immunologiczne zapalenie nerek, choroby tkanki łącznej i inne. Proces postępuje powoli i w konsekwencji doprowadza do całkowitego uszkodzenia nerek i przedwczesnej śmierci.
Przewlekła choroba nerek a cukrzyca
Cukrzyca jest dziś najczęstszą przyczyną schyłkowej niewydolności nerek. U pacjentów z cukrzycową chorobą nerek zaburzenia metabolizmu węglowodanów wynikają z choroby podstawowej. W przewlekłej chorobie nerek nawet u pacjentów bez cukrzycy częstym zjawiskiem jest hiperinsulinemia i insulinooporność.
Nerka jest ważnym organem biorącym udział w metabolizmie insuliny. Insulina jest filtrowana w kłębuszkach nerkowych i reabsorbowana w kanaliku bliższym. W związku z osłabieniem filtracji kłębuszkowej następuje pogorszenie reabsorpcji insuliny w kanaliku proksymalnym, tym samym wydłuża się czas półtrwania insuliny, co z kolei prowadzi do hiperinsulinemii. U pacjentów z wydolnymi nerkami klirens insuliny wynosi około 200 ml/minutę, dlatego że przekracza to wielkość filtracji kłębuszkowej (GFR), ma miejsce również okołokanalikowy wychwyt insuliny (dziennie przez nerki usuwanych jest 6–8 jednostek insuliny, co stanowi 25-40% całkowitej eliminacji endogennej insuliny).
Gdy GFR wynosi poniżej 40 ml/min, dochodzi do spadku klirensu insuliny, co prowadzi do hiperinsulinemii niewywołanej spożyciem posiłku i tłumaczy tym samym spadek zapotrzebowania na insulinę u chorych na cukrzycę z przewlekłą chorobą nerek (PChN). Zwiększenie stężenia insuliny w krążeniu jest skutkiem zmniejszonej eliminacji tego hormonu przez nerki, ale wątrobowy klirens insuliny także się zmniejsza w zaawansowanej mocznicy.
Przeczytaj też: GFR – kluczowy wskaźnik w ocenie czynności nerek i diagnostyce ich chorób
Przewlekła choroba nerek a insulinooporność
Insulinooporność (IR) znacząco przyczynia się do rozwoju zaburzeń metabolizmu węglowodanów w wielu chorobach, w tym także u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Insulinooporność występuje już we wczesnych stadiach przewlekłej choroby nerek, nawet u pacjentów z prawidłowym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej GFR. Klinicznie charakteryzuje się prawidłowym stężeniem insuliny w surowicy, związanym z nieprawidłową odpowiedzią glukozową.
Insulinooporność (IR) wiąże się z występowaniem przewlekłej choroby nerek i szybkim pogorszeniem czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, współistniejący zespół metaboliczny pozwala przewidzieć ryzyko wystąpienia przewlekłej choroby nerek lub incydentalnej choroby nerek.
Insulinooporność jest zjawiskiem towarzyszącym przewlekłej niewydolności nerek od początku choroby i stopniowo postępującym w zależności od stadium niewydolności. Przyczyna IR w przewlekłej niewydolności nerek wydaje się być wieloczynnikowa i bardzo złożona, podkreśla się wpływ przewlekłego stanu zapalnego, anemii, wtórnej nadczynności przytarczyc, przewlekłej kwasicy, stresu oksydacyjnego, niedoboru witaminy D – 1,25 (OH)2D, erytropoetyny, oraz zwiększonego stężenie adipokin w surowicy. Duże znaczenie przypisuje się funkcji tkanki tłuszczowej, zwłaszcza tkanki trzewnej, odgrywającej istotną rolę w wydzielaniu wielu adipocytokin, których stężenie w niewydolności nerek znacznie wzrasta. Insulinooporność jest związana ze stężeniem leptyny w surowicy i jest silnie skorelowana ze stosunkiem leptyny do adiponektyny w osoczu.
Wydaje się, że zasadnicze znaczenie mają także postreceptorowe szlaki sygnałowe insuliny. W mięśniach szkieletowych nasila się spadek wrażliwości na insulinę, więc do wychwytu glukozy potrzebne są większe stężenia tego hormonu w surowicy. Zaburzenie to nie dotyczy jedynie działania receptora insulinowego, zachodzi także na poziomie postreceptorowym (defekt kinazy 3-fosfatydyloinozytolu w PCHN).
Przewlekła choroba nerek a zespół metaboliczny
Zaburzenia metabolizmu węglowodanów u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek są często elementem zespołu metabolicznego (obok otyłości brzusznej, nadciśnienia tętniczego i dyslipidemii). Zespół metaboliczny, na który składają się: otyłość centralna, hipertriglicerydemia, obniżenie stężenia cholesterolu frakcji HDL, podwyższone ciśnienie tętnicze oraz nieprawidłowa glikemia na czczo, często występuje u pacjentów z niewydolnością nerek.
Insulinooporność, wraz ze stresem oksydacyjnym i stanem zapalnym, może powodować wzrost albuminurii i przyczyniać się do dalszego pogarszania funkcji nerek oraz rozwoju nadciśnienia tętniczego spowodowanego zwiększoną kanalikową reabsorpcją sodu. IR predysponuje także do niedożywienia przez zwiększony katabolizm mięśni. Długoterminowe konsekwencje zwiększonego IR obejmują rozwój cukrzycy typu 2, wielu chorób naczyniowych i nowotworów. Dodatkowo jest niezależnym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i zgonu. W wyniku rozpoczętej terapii nerkozastępczej zjawisko IR ulega zmniejszeniu.
Natomiast hiperglikemia prowadzi do uszkodzenia struktury DNA komórek śródbłonka, powodując zaburzenia w replikacji i dojrzewaniu tych komórek. Powoduje nagromadzenie w nerkach insulinopodobnego czynnika wzrostu – IGF-1. Indukuje transkrypcję i wydzielanie transformującego czynnika wzrostu – TGF-β, czynnika wzrostu fibroblastów – FGF, płytkowego czynnika wzrostu – PDGF, naskórkowego czynnika wzrostu – EGF, a w późniejszym okresie także czynnika martwicy nowotworów – TNF-α. Zwiększenie ich stężeń prowadzi do wzrostu syntezy elementów macierzy pozakomórkowej i zmniejszenia stopnia ich degradacji, pogrubienia, remodelingu i zmiany składu błony podstawnej.
Pod wpływem dużych stężeń glukozy komórki nabłonkowe, śródbłonkowe i mezangialne wytwarzają więcej kolagenu typu IV i fibronektyny, a mniej proteoglikanów (siarczanu heparanu). Ponadto w nefropatii cukrzycowej spotyka się typowy defekt przepuszczalności warstwy śródbłonkowej bariery filtracyjnej spowodowany upośledzoną funkcją troficzną śródbłonkowego czynnika wzrostu – VEGF. Zwiększenie stężenia glukozy prowadzi też do nieenzymatycznej glikacji białek, a powstałe połączenia, początkowo odwracalne, prowadzą do powstania późnych, końcowych produktów glikacji. Końcowe produkty glikacji – poprzez pobudzenie specyficznego receptora znajdującego się na wielu komórkach zlokalizowanych w kłębuszku nerkowym prowadzą do progresji zmian cukrzycowych.
Podobne procesy dotyczą także białek błony podstawnej kłębuszka oraz innych składników mezangium, co prowadzi do zwiększenia liczby mostków dwusiarczkowych pomiędzy nitkami kolagenu, zmieniając strukturę błony podstawnej i macierzy mezangium. Końcowe produkty glikacji są również zdolne do tworzenia wiązań krzyżowych poprzez cząsteczkę kolagenu, co prowadzi do zwiększonego wiązania krążących albumin i IgG poprzez glukozę dołączoną do składowych błony podstawnej włośniczek kłębuszka i macierzy mezangium. Białka strukturalne macierzy pozakomórkowej kłębuszka nerkowego gromadzą się w macierzy mezangium i błonie podstawnej, ponieważ ich degradacja jest utrudniona.
Glikacja albumin i zmniejszenie aktywności pozakomórkowej dysmutazy nadtlenkowej na powierzchni przyczynia się do generacji rodnika nadtlenkowego. Nasilony stres oksydacyjny prowadzi do dysfunkcji śródbłonka, aktywacji płytek i w konsekwencji do zaburzeń mikrokrążenia.
Lipoproteiny VLDL i LDL mają zwiększone powinowactwo do glikoprotein, a łącząc się z nimi, znoszą ich ujemny ładunek elektryczny, co upośledza funkcję błony filtracyjnej kłębuszka dla białek osocza i może przyczynić się do nasilenia białkomoczu. Lipoproteiny mogą również kumulować się w mezangium kłębuszka nerkowego, stymulować rozplem komórek i zwiększać wytwarzanie macierzy mezangium. Gromadzenie LDL powoduje napływ monocytów, które za pośrednictwem IL-1 i IL-6 stymulują proliferację komórek.
Podwyższona glikemia na czczo i po doustnym obciążeniu glukozą stanowią podstawę rozpoznania cukrzycy. Więcej danych o insulinooporności można uzyskać na podstawie prób czynnościowych takich jak np. HOMA-IR (homeostatic model assessment – insulin resistance) Leczenie zaburzeń gospodarki węglowodanowej nie różni się zasadniczo od prowadzonego u pacjentów z wydolnymi nerkami. Zmieniona farmakokinetyka leków pochodnych sulfonylomocznika i metforminy sprzyja hipoglikemii i są one przeciwwskazane w przewlekłej chorobie nerek.
Powikłania i rokowanie w zaburzeniach gospodarki węglowodanowej w przewlekłej chorobie nerek są takie same jak w całej populacji z zaburzeniami metabolizmu węglowodanów. Insulinooporność jest niezależnym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i zgonu.
Hiperglikemia wywołuje szereg zmian hemodynamicznych i metabolicznych, a wzmożone w ich następstwie wytwarzanie cytokin i innych mediatorów zapalenia prowadzi do zmian w błonie podstawnej kłębuszka, uszkodzenia podocytów, proliferacji komórek mezangium i powiększenia obszaru macierzy mezangium. Konsekwencjami są: początkowo zwiększenie przepuszczalności błony podstawnej i białkomocz, a w końcu twardnienie kłębuszków (w cukrzycy ma charakter guzkowy), włóknienie tkanki śródmiąższowej i rozwój niewydolności nerek. Do zmian takich dochodzi jednak tylko u części chorych na cukrzycę, co wskazuje na udział czynników genetycznych w patogenezie w cukrzycowej chorobie nerek.
Podsumowanie
Szacuje się, że cukrzycowa choroba nerek dotyka nawet 15–40% chorych na cukrzycę i stanowi najczęstszą przyczynę przewlekłej choroby nerek (PChN), a w konsekwencji jest coraz częstszą przyczyną dializoterapii. Znane jest zjawisko „wypalenia się cukrzycy”, które polega na samoistnej poprawie kontroli glikemii u części chorych ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie i unormowaniu się wartości hemoglobiny glikowanej – HBA1C.
Wraz z rosnącą tendencją do starzenia się społeczeństw i wzrostem częstości występowania chorób cywilizacyjnych, takich jak cukrzyca czy nadciśnienie tętnicze, liczba osób z rozpoznaniem przewlekłej choroby nerek (PChN) stale rośnie i jest to coraz większy problem dla zdrowia publicznego na całym świecie. Zaburzenia funkcji nerek przyczyniają się do progresji dysfunkcji wielu narządów i układów. Ma to również miejsce w przebiegu chorób endokrynologicznych. W PChN nieprawidłowa jest sekrecja hormonów, ich synchronizacja, pulsacja oraz odpowiedź tkanek docelowych na substancje hormonalne. Obserwuje się spadek działania hormonów anabolicznych i wzrost stężeń niektórych hormonów o działaniu katabolicznym.
Przeczytaj też: Przewlekła choroba nerek a zaburzenia endokrynne
Piśmiennictwo
- Wielka Interna, Nefrologia: M. Chmielewski, B. Rutkowski: Zaburzenia endokrynne w przewlekłej chorobie nerek.
- J. Sobolewska, Z. Żak, K. Monia-Tutur, A. Wojciechowska-Luźniak, P. Witek, S. Niemczyk: Zaburzenia endokrynologiczne w przewlekłej chorobie nerek, Pediatr.Med.Rodz. 2022,18(3)
- CM Rhee, CP Kovesdy ,K. Kalantar-Zadeh: Glucose homeostasis, hypoglycemia, and the burnt-out diabetes phenomenon in kidney disease. Semin Nephrol 2021; 41.4.
- S.Niemczyk, K. Szamotulska, K. Giers, M. Jasik, Z. Bartoszewicz, K. Romejko-Ciepielewska, E. Paklerska, M. Gomółka, J. Matuszkiewicz -Rowińska: Homeostatic model assessment indices in evaluation of insulin resistance and secretion in hemodialysis patients. Med Sci Monit. 2013 Jul, 19.
